己糖激酶在腫瘤治療中運用

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1、己糖激酶在腫瘤治療中的運用腫瘤，一談到腫瘤不少人就會談虎色變。腫瘤確實很可怕。腫瘤的就是機體在各種致癌因素作用下局部組織異常增生而形成的新生物，腫瘤細胞具有異常的形態(tài)，代謝和功能，它生長旺盛，常持續(xù)生長。癌的英文名為cancer，漢譯為螃蟹，也就是說癌像螃蟹那樣肆無忌憚，橫行霸道，瘋狂的向周圍擴散，癌的特征為異常細胞的失控生長，并由原發(fā)部位播散，如果無法控制這種播散，將會侵犯要害器官，最后導致死亡。依據(jù)對人的傷害程度不同，把腫瘤分為良性腫瘤和惡性腫瘤。腫瘤的形成主要因素有：化學因素；接觸亞硝胺類，多環(huán)芳香烴。物理因素:紫外光，粒子輻射等。還有病毒和細菌致癌。以及重金屬。腫瘤之害

2、猛于虎，我們治療腫瘤的方法主要有：化療，放療。手術及免疫，空氣負離子治療，中醫(yī)治療，生物治療等。但是，我們知道化療，放療，生物治療不禁會作用腫瘤細胞，而且還會攻擊正常的人體細胞，這是治療腫瘤的最大缺陷，研究表明，某些化療藥物會作用于中樞相關受體，造成腸胃黏膜炎，舌炎，咽炎，惡心，嘔吐等不良反應。難道就沒有治療腫瘤兩全其美的方法啦嗎？70多年前，waroua就發(fā)現(xiàn)了腫瘤高糖代謝的特點，腫瘤細胞大約60％的ATP來源于糖酵解，他本人已經(jīng)證實在腫瘤細胞中，己糖激酶含量顯著增加。而后，陳昭妃博士的《營養(yǎng)免疫學》指出：腫瘤導致的三大營養(yǎng)素中做突出的是糖代謝的異常，表變?yōu)槿樘恰咸烟茄h(huán)

3、障礙，導致葡萄糖含量增高。但是，腫瘤的瘋狂生長使葡萄糖消耗加速，以至于機體對葡萄糖的利用率變低，使得體重迅速下降。對葡萄糖的利用不足也會導致體內(nèi)發(fā)生無氧糖酵解產(chǎn)生大量的乳酸堆積，這樣會使機體免疫下降。從上可知，如果我們能夠一定程度的控制糖酵解，就可以限制腫瘤的瘋狂生長，這個患者帶來福音。己糖激酶是催化己糖使之磷酸化的酶，它是糖酵解途徑的第一個酶,也是糖酵解途徑的限速酶。在糖酵解中己糖激酶催化葡萄糖磷酸化形成葡萄糖－６－磷酸，且，消耗一分子的ATP,然后再經(jīng)過9步反應生成丙酮酸，然后丙酮酸還原生成乳酸。在哺乳類動物的體內(nèi)，一共有四種亞型的己糖激酶(HKⅠ～Ⅳ)，它們各自有一定的組

4、織特異性。Ⅰ型主要存在于腦組織中，Ⅱ型是胰島素敏感型的，主要存在于脂肪及肌組織中。除上述幾種組織外,Ⅰ、Ⅱ型在其他各種組織中亦有少量的表達。Ⅲ型在肝、腎和腸組織中有微量的表達。HKⅣ僅在肝和胰中存在，也就是我們所熟知的葡萄糖激酶，把它稱作HKⅣ有一定的誤解，因為它可使其他的己糖磷酸化。實驗證實在四種HK的同工酶中,HKⅡ與腫瘤相關性最大。Sebastian和Kenkare[3]通過RTPCR的方式發(fā)現(xiàn)很多腫瘤細胞系中都有HKⅡRNA的誘發(fā)和過表達。HKⅠRNA也有不同程度增加。至于HKⅣmRNA,只在肝和胰腺腫瘤中有發(fā)現(xiàn),且親和力低。???現(xiàn)已有很多關于肝癌組織中HK表達水平

5、的研究，這些研究表明肝癌的發(fā)展同時伴有HKⅣ轉(zhuǎn)化成HKⅠ和Ⅱ[4]，并且其活性及其與線粒體結合(即己糖激酶的微粒形式)的比率都有增加。?在鼠肝癌的模型中發(fā)現(xiàn),正常肝細胞中的HKⅣ會被另一種催化反應速度的HK所代替。這種新型的HK并沒有在腫瘤的前期病變（透明細胞性、嗜堿細胞性、混合細胞性病灶）中出現(xiàn)，這一點說明它的基因轉(zhuǎn)換只在混合細胞病灶/癌變階段出現(xiàn)。HKⅡ可以由疏水作用色譜分成兩種亞型(HKⅡaandⅡb)，它們的比率可隨轉(zhuǎn)化階段的不同而改變，在分化好的瘤細胞中HKⅡa會更高一些。在苯基—瓊脂糖凝膠上可通過疏水作用色譜將Morris肝癌細胞中的HKⅡ分成兩種亞型。HKⅡb

6、在胞漿和與線粒體結合的形式(即微粒型)中都是占絕對優(yōu)勢的，不過Ⅱb∶Ⅱa的比率在微粒形式中(6～8)要高于胞漿中(1.5～2)。HKⅡa和HKⅡb的分子量都是110千道爾頓，但是它們的酶催化反應速度常數(shù)以及在G6p和1,6二磷酸葡萄糖作用下的抑制常數(shù)是不一樣的。利用Northernblot的方法可以發(fā)現(xiàn)HKⅡ有兩種不同的mRNA轉(zhuǎn)錄子，這也說明HKⅡaand–Ⅱb是起源于不同的RNA轉(zhuǎn)錄和/或處理。HK尤其是HKⅡ?qū)τ诳焖偕L的腫瘤的代謝行為來說是至關重要的。HKⅡ表達的增多，從基因水平上而言，首先是其基因復制的增多。Rempel等[10]在鼠肝癌細胞系AS－30D中證實HK

7、Ⅱ基因的拷貝數(shù)比正常的鼠肝細胞增加5～10倍。限制片斷長度多態(tài)性分析表明HKⅡ基因并沒有重排，這也就說明基因數(shù)量的增多是建立在原基因穩(wěn)定擴增的基礎上的。???就基因水平,另一個重要的原因就是HKⅡ的啟動子有廣泛的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)激活途徑。AS30D中HKⅡ啟動子可以被胰島素，乏氧環(huán)境及佛波酯所激活，這也說明腫瘤中HKⅡ啟動子的信號轉(zhuǎn)導級聯(lián)途徑是比較混亂的[11]。HKⅡ的啟動子也可由突變型的p53反式激活。p53亦可以通過突變而減弱對細胞周期的控制，因此而進一步促進HK基因的轉(zhuǎn)錄。ＨＫⅡ的基因