己糖激酶在腫瘤治療中運(yùn)用

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1、己糖激酶在腫瘤治療中的運(yùn)用腫瘤，一談到腫瘤不少人就會(huì)談虎色變。腫瘤確實(shí)很可怕。腫瘤的就是機(jī)體在各種致癌因素作用下局部組織異常增生而形成的新生物，腫瘤細(xì)胞具有異常的形態(tài)，代謝和功能，它生長(zhǎng)旺盛，常持續(xù)生長(zhǎng)。癌的英文名為cancer，漢譯為螃蟹，也就是說(shuō)癌像螃蟹那樣肆無(wú)忌憚，橫行霸道，瘋狂的向周圍擴(kuò)散，癌的特征為異常細(xì)胞的失控生長(zhǎng)，并由原發(fā)部位播散，如果無(wú)法控制這種播散，將會(huì)侵犯要害器官，最后導(dǎo)致死亡。依據(jù)對(duì)人的傷害程度不同，把腫瘤分為良性腫瘤和惡性腫瘤。腫瘤的形成主要因素有：化學(xué)因素；接觸亞硝胺類，多環(huán)芳香烴。物理因素:紫外光，粒子輻射等。還有病毒和細(xì)菌致癌。以及重金屬。腫瘤之害

2、猛于虎，我們治療腫瘤的方法主要有：化療，放療。手術(shù)及免疫，空氣負(fù)離子治療，中醫(yī)治療，生物治療等。但是，我們知道化療，放療，生物治療不禁會(huì)作用腫瘤細(xì)胞，而且還會(huì)攻擊正常的人體細(xì)胞，這是治療腫瘤的最大缺陷，研究表明，某些化療藥物會(huì)作用于中樞相關(guān)受體，造成腸胃黏膜炎，舌炎，咽炎，惡心，嘔吐等不良反應(yīng)。難道就沒(méi)有治療腫瘤兩全其美的方法啦嗎？70多年前，waroua就發(fā)現(xiàn)了腫瘤高糖代謝的特點(diǎn)，腫瘤細(xì)胞大約60％的ATP來(lái)源于糖酵解，他本人已經(jīng)證實(shí)在腫瘤細(xì)胞中，己糖激酶含量顯著增加。而后，陳昭妃博士的《營(yíng)養(yǎng)免疫學(xué)》指出：腫瘤導(dǎo)致的三大營(yíng)養(yǎng)素中做突出的是糖代謝的異常，表變?yōu)槿樘恰咸烟茄h(huán)

3、障礙，導(dǎo)致葡萄糖含量增高。但是，腫瘤的瘋狂生長(zhǎng)使葡萄糖消耗加速，以至于機(jī)體對(duì)葡萄糖的利用率變低，使得體重迅速下降。對(duì)葡萄糖的利用不足也會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)發(fā)生無(wú)氧糖酵解產(chǎn)生大量的乳酸堆積，這樣會(huì)使機(jī)體免疫下降。從上可知，如果我們能夠一定程度的控制糖酵解，就可以限制腫瘤的瘋狂生長(zhǎng)，這個(gè)患者帶來(lái)福音。己糖激酶是催化己糖使之磷酸化的酶，它是糖酵解途徑的第一個(gè)酶,也是糖酵解途徑的限速酶。在糖酵解中己糖激酶催化葡萄糖磷酸化形成葡萄糖－６－磷酸，且，消耗一分子的ATP,然后再經(jīng)過(guò)9步反應(yīng)生成丙酮酸，然后丙酮酸還原生成乳酸。在哺乳類動(dòng)物的體內(nèi)，一共有四種亞型的己糖激酶(HKⅠ～Ⅳ)，它們各自有一定的組

4、織特異性。Ⅰ型主要存在于腦組織中，Ⅱ型是胰島素敏感型的，主要存在于脂肪及肌組織中。除上述幾種組織外,Ⅰ、Ⅱ型在其他各種組織中亦有少量的表達(dá)。Ⅲ型在肝、腎和腸組織中有微量的表達(dá)。HKⅣ僅在肝和胰中存在，也就是我們所熟知的葡萄糖激酶，把它稱作HKⅣ有一定的誤解，因?yàn)樗墒蛊渌募禾橇姿峄?。?shí)驗(yàn)證實(shí)在四種HK的同工酶中,HKⅡ與腫瘤相關(guān)性最大。Sebastian和Kenkare[3]通過(guò)RTPCR的方式發(fā)現(xiàn)很多腫瘤細(xì)胞系中都有HKⅡRNA的誘發(fā)和過(guò)表達(dá)。HKⅠRNA也有不同程度增加。至于HKⅣmRNA,只在肝和胰腺腫瘤中有發(fā)現(xiàn),且親和力低。???現(xiàn)已有很多關(guān)于肝癌組織中HK表達(dá)水平

5、的研究，這些研究表明肝癌的發(fā)展同時(shí)伴有HKⅣ轉(zhuǎn)化成HKⅠ和Ⅱ[4]，并且其活性及其與線粒體結(jié)合(即己糖激酶的微粒形式)的比率都有增加。?在鼠肝癌的模型中發(fā)現(xiàn),正常肝細(xì)胞中的HKⅣ會(huì)被另一種催化反應(yīng)速度的HK所代替。這種新型的HK并沒(méi)有在腫瘤的前期病變（透明細(xì)胞性、嗜堿細(xì)胞性、混合細(xì)胞性病灶）中出現(xiàn)，這一點(diǎn)說(shuō)明它的基因轉(zhuǎn)換只在混合細(xì)胞病灶/癌變階段出現(xiàn)。HKⅡ可以由疏水作用色譜分成兩種亞型(HKⅡaandⅡb)，它們的比率可隨轉(zhuǎn)化階段的不同而改變，在分化好的瘤細(xì)胞中HKⅡa會(huì)更高一些。在苯基—瓊脂糖凝膠上可通過(guò)疏水作用色譜將Morris肝癌細(xì)胞中的HKⅡ分成兩種亞型。HKⅡb

6、在胞漿和與線粒體結(jié)合的形式(即微粒型)中都是占絕對(duì)優(yōu)勢(shì)的，不過(guò)Ⅱb∶Ⅱa的比率在微粒形式中(6～8)要高于胞漿中(1.5～2)。HKⅡa和HKⅡb的分子量都是110千道爾頓，但是它們的酶催化反應(yīng)速度常數(shù)以及在G6p和1,6二磷酸葡萄糖作用下的抑制常數(shù)是不一樣的。利用Northernblot的方法可以發(fā)現(xiàn)HKⅡ有兩種不同的mRNA轉(zhuǎn)錄子，這也說(shuō)明HKⅡaand–Ⅱb是起源于不同的RNA轉(zhuǎn)錄和/或處理。HK尤其是HKⅡ?qū)τ诳焖偕L(zhǎng)的腫瘤的代謝行為來(lái)說(shuō)是至關(guān)重要的。HKⅡ表達(dá)的增多，從基因水平上而言，首先是其基因復(fù)制的增多。Rempel等[10]在鼠肝癌細(xì)胞系A(chǔ)S－30D中證實(shí)HK

7、Ⅱ基因的拷貝數(shù)比正常的鼠肝細(xì)胞增加5～10倍。限制片斷長(zhǎng)度多態(tài)性分析表明HKⅡ基因并沒(méi)有重排，這也就說(shuō)明基因數(shù)量的增多是建立在原基因穩(wěn)定擴(kuò)增的基礎(chǔ)上的。???就基因水平,另一個(gè)重要的原因就是HKⅡ的啟動(dòng)子有廣泛的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)激活途徑。AS30D中HKⅡ啟動(dòng)子可以被胰島素，乏氧環(huán)境及佛波酯所激活，這也說(shuō)明腫瘤中HKⅡ啟動(dòng)子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)途徑是比較混亂的[11]。HKⅡ的啟動(dòng)子也可由突變型的p53反式激活。p53亦可以通過(guò)突變而減弱對(duì)細(xì)胞周期的控制，因此而進(jìn)一步促進(jìn)HK基因的轉(zhuǎn)錄。ＨＫⅡ的基因