治療藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)

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1、治療藥物血藥濃度監(jiān)測(cè)一、需要進(jìn)行監(jiān)測(cè)的藥效學(xué)和藥動(dòng)學(xué)原因1.安全范圍窄，治療指數(shù)低一些藥物治療濃度和最小中毒濃度接近甚至重疊，極易中毒,只有通過TDM調(diào)整劑量，才能既保證療效又不致產(chǎn)生毒性；2.以控制疾病發(fā)作或復(fù)發(fā)為目的的用藥此類用藥多需數(shù)月或數(shù)年的長(zhǎng)期用藥，如果不進(jìn)行TDM，臨床只能根據(jù)病癥是否出現(xiàn)或復(fù)發(fā)、毒性反應(yīng)是否發(fā)生為調(diào)整劑量的依據(jù)。而一旦發(fā)生上述情況再調(diào)整劑量，將導(dǎo)致不必要的經(jīng)濟(jì)損失或延誤病情，甚至不可逆的后果;3.不同治療目的需不同的血藥濃度；4.藥物過量屮毒；5.藥物治療無效原因查找；6.已知治療濃度范圍內(nèi)

2、存在消除動(dòng)力學(xué)方式轉(zhuǎn)換的藥物；7.首過消除強(qiáng)及生物利用度差異大的藥物；8.存在影響藥物體內(nèi)過程的病理情況；9.長(zhǎng)期用藥及可能產(chǎn)生藥動(dòng)學(xué)相互作用的聯(lián)合用藥。二、需要進(jìn)行TDM的藥物特點(diǎn)1.治療指數(shù)低、安全范圍窄，毒性反應(yīng)強(qiáng)的藥物；2.藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異大的藥物：3.具有非線性動(dòng)力學(xué)特性的藥物；4.患心、肝、腎和胃腸道等臟器疾病時(shí)使用的藥物；5.為預(yù)防慢性病發(fā)作需長(zhǎng)期使用的藥物；6.治療濃度與中毒濃度很接近的藥物；7.產(chǎn)生不良相互作用、影響藥物療效的合并用藥；8.常規(guī)劑量下出現(xiàn)毒性反應(yīng)的藥物。具有以下特點(diǎn)的藥物不需要進(jìn)行檢

3、測(cè)1.有客觀而簡(jiǎn)便的觀察其作用指標(biāo)的藥物；2.有效血藥濃度范圍大、毒性小的藥物；3.短期服用、局部使用或不易吸收進(jìn)入體內(nèi)的藥物。三、TDM的臨床應(yīng)用和意義1.監(jiān)督臨床川藥，制定合理的給藥方案，確定最佳治療劑量，保證個(gè)體化給藥，提高療效和減少不良反應(yīng)。2.研究與確定常用劑量情況下，不產(chǎn)生療效或出現(xiàn)意外毒性反應(yīng)的原因。3.確定患者是否按照醫(yī)囑服藥。表1臨床常需要進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的藥物分類臨床使用的代表藥物強(qiáng)心甙地高辛、洋地黃毒甙、毒毛花苷K、西地=抗心律失常藥奎尼丁、利多卡因、普魯卡因、胺碘酮抗癲癇藥苯妥英鈉、苯巴比妥、卡馬

4、兩平、撲米酮、丙戊酸鈉、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、非氨酯、托毗酯、氨己烯酸、唑泥沙胺、奧卡西平、泰加平、左乙拉西等抗抑郁藥丙米嗪、地昔帕明、阿米替林、多慮平等抗精神病藥氯氮平抗躁狂癥藥碳酸鋰免疫抑制藥環(huán)孢素A、他克莫司、霉酚酸、西羅莫司、咪唑立賓平喘藥氨茶堿P受體阻斷劑普萘洛爾、阿替洛爾、美托洛爾等抗生素氨基甙類（慶大霉素、卡那霉素、妥布霉素、鏈霉素、阿米卡星）、萬古霉素、氯霉素、兩性霉素B等抗惡性腫瘤藥甲氨蝶呤、環(huán)磷酰胺、阿霉素、順鉑等抗紹核藥異煙肼、利福平、毗嗪酰胺抗病毒藥沙奎那韋、英地那韋、奈非那韋抗真菌藥伊曲康

5、唑、酮康唑四、常用的檢測(cè)樣本1.全血2?血漿3.血淸4.唾液以唾液做為檢測(cè)樣本適用于唾液與血漿藥物濃度比值較恒定的、在唾液與血漿間較快達(dá)到分布平衡的、本身或同時(shí)使用的藥物無抑制唾液分泌的M膽堿受體阻斷作用的藥物。如：對(duì)乙酰鉍基酚、水楊酸類、苯妥英、苯巴比妥、鉍茶堿、鋰鹽等。5.腦脊液患屮樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病時(shí)，常常要作腰椎穿刺吸取腦脊液檢測(cè)。五、取樣時(shí)間1.在患者川藥5-7個(gè)半衰期后（血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)）根據(jù)臨床的初步判斷及測(cè)定目的進(jìn)行標(biāo)本采集。2.對(duì)懷疑用煊不足、療效不好或觀察療效者一般應(yīng)測(cè)定谷濃度，采血時(shí)間為早上用藥前。3.對(duì)

6、超量使用或懷疑出現(xiàn)毒副反應(yīng)者一般應(yīng)測(cè)記峰濃度，采血時(shí)間根據(jù)測(cè)定的藥物的達(dá)峰時(shí)間進(jìn)行采集（有不明者及時(shí)向?qū)嶒?yàn)室咨詢）。1.患者處于無發(fā)作也無屮毒表現(xiàn)的穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，采血時(shí)間可為隨機(jī)的，但間隔一定時(shí)間查吋應(yīng)與前一次測(cè)定吋采血吋間相一致。2.監(jiān)測(cè)服緩（控）釋劑型者的血藥濃度可在達(dá)穩(wěn)態(tài)后任何時(shí)間測(cè)定，但最好測(cè)定服藥前的空腹血藥濃度。六、測(cè)定對(duì)象1.原形藥物濃度：多為血清或血漿，少數(shù)需測(cè)全血（環(huán)孢素）。2.游離藥物濃度：可采用平衡透析法、超速離心法、凝膠過濾法、超濾離心法。3.活性代謝物：標(biāo)準(zhǔn)品較少，難以獲得。適用的藥物如：撲米酮（

7、苯巴比妥）、普魯卡因胺（NAPA）、奎尼丁（3-羥基奎尼?。?。4.對(duì)映體的檢測(cè)：普萘洛爾的S型對(duì)映體比R型對(duì)映體的P受體阻斷作用強(qiáng)100倍，且具有更長(zhǎng)的半衰期。5.作用部位藥物濃度的測(cè)定：由于體A的生理屏障的存在，如血-腦脊液屏障，故對(duì)于該部位的治療時(shí)應(yīng)以腦脊液中的藥物濃度為準(zhǔn)。七、樣品處理1.沉淀離心法：操作簡(jiǎn)單，方便，但對(duì)樣本的處理不夠干凈，易對(duì)結(jié)果產(chǎn)生干擾，并造成儀器的污染。2.超濾法3.超速離心法4.萃取法：包括液-液提取和固相萃取，可有效去除樣本屮雜質(zhì)的干擾，并可濃縮樣品。5.化學(xué)衍生化法：可改變待測(cè)藥物的色譜

8、行為、增強(qiáng)藥物的穩(wěn)定性、改善（手性拆分）分離能力、提高檢測(cè)靈敏度等，但會(huì)增加操作步驟，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，且衍生化試劑種類有限。6.綴合物水解法八、檢測(cè)方法1.光譜法包括比色法、紫外分光光度法和熒光分析法。光譜法雖然儀器簡(jiǎn)單、測(cè)定快速，但選擇性和靈敏度都較低，本法不具備分離功能,受結(jié)構(gòu)相近的其他藥物、代謝產(chǎn)物和A源性雜質(zhì)的干擾