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1、心血池顯像劑99mTc-->摘要合成了雙功能聯結劑肼基煙酰胺(HYNIC),經過了1HNMR的確認.用HYNIC與人血清白蛋白(HSA)偶聯,經過透析純化后得到HYNIC-HSA.用SnCl2作為還原劑,EDTA作為共配體所制得的99mTc-HYNIC-HSA的放化純度高于90%.其小鼠體內生物分布實驗表明99mTc-HYNIC-HSA在血液內的攝取和滯留情況明顯優(yōu)于其他方法標記的HSA,與已用于臨床的99mTc-DMP-HSA相似,是一種很有潛力的新型心血池顯像劑.心血池顯像是通過臟器的血液循環(huán)情況來反映其功能的有效診斷方法,除了在診斷心臟功能方面有獨特的作用外,還可以有效診斷腦血管、
2、肝血管等疾病及進行脾功能的測定和胃腸出血定位等,在臨床上有很廣泛的應用.目前臨床較常用的99mTc心血池顯像劑有99mTc標記的血紅細胞(99mTc-RBCs),99mTc標記的人血清白蛋白(99mTc-HSA)等.其中99mTc-RBCs標記穩(wěn)定,在脈管區(qū)域有很長的保留時間,生物性能優(yōu)良.不過由于標記需要病人的自體紅細胞,無法制得RBC藥盒,這使得99mTc-RBCs標記復雜、費時,并有一定潛在的危險性,大大限制了其應用.人血清白蛋白(HSA)是血液中的天然成分,有很長的生物半衰期,但是它與99mTc的結合不牢固,99mTc-HSA在血內的放射性清除快,因此顯像效果不理想.用雙功能連接
3、劑同HSA偶聯后再用Tc99m進行標記,便可以同時解決99mTc-RBCs的復雜、費時和破壞二硫鍵對蛋白的影響等問題.1993年,Kristin等[1]人首次合成了99mTc-DMP-HSA,通過在HSA上引入含有巰基的雙功能聯結劑來提高HSA與99mTc的結合能力.實驗結果表明99mTc-DMP-HSA的生物性能堪與99mTc-RBCs相媲美,目前國外已將99mTc-DMP-HSA藥盒化,并試用于臨床[2-3].為滿足國內臨床的需求,我們引入新型雙功能連接劑肼基煙酰胺(HYNIC)并進行了研究.本文詳細報道了HYNIC-HSA的制備過程,99mTc-HYNIC-HSA的合成方法和層析鑒
4、定結果及其生物分布性質.1實驗1.1試劑及儀器HSA(德國CenteonPharmaGmbH);ITLC-SG(美國);新華一號濾紙;Tech,USA;N-羥基琥珀酰亞胺(NHS),純度97%,AldrichChemicalpany,Inc;N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),AdvancedChemTech,USA;EDTA,分析純,中國醫(yī)藥公司北京采購供應站經銷;碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉,均為化學純,北京市紅星化工廠;乙醚,分析純,天津市化學試劑三廠;乙酸乙酯、石油醚(60~90℃)、無水乙醇、氯化亞錫,均為分析純,北京化本論文由.51lunmol)加到L,930.0mmol)中,并一起
5、在100℃油浴中加熱4h.之后把均勻的反應混合物冷卻到室溫,濃縮干燥得到白色固體.把固體溶在水中并用濃鹽酸調節(jié)酸度到pH5.5,這時出現沉淀物.沉淀物經過濾分離,所得固體用φ=95%乙醇和乙醚洗滌并真空干燥得6.0g的6-肼基吡啶-3-羧酸(化合物1).產率為77%.θmp為291~293℃.把Boc2O(2.13g;9.8mmol)加入到化合物1(1.4g;9.8mmol)和三乙胺(1.2mL,11.8mmol)的DMF(10mL)溶液中.1h后反應混合液變得均勻,繼續(xù)在室溫下攪拌16h.然后,反應混合物在減壓下被濃縮干燥得到棕黃色的固體.殘余物用最少量的乙酸乙酯溶解,并用乙酸乙酯作為
6、淋洗液過230~400目的硅膠,以除去有色不純物.把淋洗物濃縮干燥,無需純化便可進行下一步反應,得6-叔丁氧羰基肼基吡啶-3-甲酸(化合物2)2.33g,產率94%.把DCC(1.18g,5.75mmol)的DMF(5mL)溶液加入到化合物2(1.45g,5.75mmol)和NHS(0.66g,5.75mmol)的DMF(15mL)中.1h后反應混合物變得渾濁,在室溫下繼續(xù)攪拌16h,過濾反應混合物并濃縮干燥得到棕黃色殘余物.殘余物用最少量的乙酸乙酯溶解,并用乙酸乙酯作為淋洗液過230~400目的硅膠.把淋洗物濃縮干燥得1.2g琥珀酰亞胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸(化合物3),
7、黃色固體,用乙酸乙酯/己烷重結晶化合物3.產率60%;θmp為169.5~172.0℃.把HCl氣體以適當的速率通過二氧雜環(huán)己烷10min,得到HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液.把化合物3(100mg,0.283mol)溶在二氧雜環(huán)己烷(2mL)中,再加入HCl/二氧雜環(huán)己烷(2mL),在室溫下攪拌反應混合物,5min后,溶液變得渾濁并有沉淀產生,繼續(xù)攪拌4h,過濾渾濁的反應混合物,固體用乙醚重復洗滌,得到55mg琥珀酰亞胺-6-肼基吡啶-
