心血池顯像劑99mtc

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1、心血池顯像劑99mTc-->摘要合成了雙功能聯(lián)結(jié)劑肼基煙酰胺(HYNIC),經(jīng)過了1HNMR的確認(rèn).用HYNIC與人血清白蛋白(HSA)偶聯(lián),經(jīng)過透析純化后得到HYNIC-HSA.用SnCl2作為還原劑,EDTA作為共配體所制得的99mTc-HYNIC-HSA的放化純度高于90%.其小鼠體內(nèi)生物分布實(shí)驗(yàn)表明99mTc-HYNIC-HSA在血液內(nèi)的攝取和滯留情況明顯優(yōu)于其他方法標(biāo)記的HSA,與已用于臨床的99mTc-DMP-HSA相似,是一種很有潛力的新型心血池顯像劑.心血池顯像是通過臟器的血液循環(huán)情況來反映其功能的有效診斷方法,除了在診斷心臟功能方面有獨(dú)特的作用外,還可以有效診斷腦血管、

2、肝血管等疾病及進(jìn)行脾功能的測(cè)定和胃腸出血定位等,在臨床上有很廣泛的應(yīng)用.目前臨床較常用的99mTc心血池顯像劑有99mTc標(biāo)記的血紅細(xì)胞(99mTc-RBCs),99mTc標(biāo)記的人血清白蛋白(99mTc-HSA)等.其中99mTc-RBCs標(biāo)記穩(wěn)定,在脈管區(qū)域有很長(zhǎng)的保留時(shí)間,生物性能優(yōu)良.不過由于標(biāo)記需要病人的自體紅細(xì)胞,無法制得RBC藥盒,這使得99mTc-RBCs標(biāo)記復(fù)雜、費(fèi)時(shí),并有一定潛在的危險(xiǎn)性,大大限制了其應(yīng)用.人血清白蛋白(HSA)是血液中的天然成分,有很長(zhǎng)的生物半衰期,但是它與99mTc的結(jié)合不牢固,99mTc-HSA在血內(nèi)的放射性清除快,因此顯像效果不理想.用雙功能連接

3、劑同HSA偶聯(lián)后再用Tc99m進(jìn)行標(biāo)記,便可以同時(shí)解決99mTc-RBCs的復(fù)雜、費(fèi)時(shí)和破壞二硫鍵對(duì)蛋白的影響等問題.1993年,Kristin等[1]人首次合成了99mTc-DMP-HSA,通過在HSA上引入含有巰基的雙功能聯(lián)結(jié)劑來提高HSA與99mTc的結(jié)合能力.實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明99mTc-DMP-HSA的生物性能堪與99mTc-RBCs相媲美,目前國(guó)外已將99mTc-DMP-HSA藥盒化,并試用于臨床[2-3].為滿足國(guó)內(nèi)臨床的需求,我們引入新型雙功能連接劑肼基煙酰胺(HYNIC)并進(jìn)行了研究.本文詳細(xì)報(bào)道了HYNIC-HSA的制備過程,99mTc-HYNIC-HSA的合成方法和層析鑒

4、定結(jié)果及其生物分布性質(zhì).1實(shí)驗(yàn)1.1試劑及儀器HSA(德國(guó)CenteonPharmaGmbH);ITLC-SG(美國(guó));新華一號(hào)濾紙;Tech,USA;N-羥基琥珀酰亞胺(NHS),純度97%,AldrichChemicalpany,Inc;N,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC),AdvancedChemTech,USA;EDTA,分析純,中國(guó)醫(yī)藥公司北京采購(gòu)供應(yīng)站經(jīng)銷;碳酸氫鈉、磷酸二氫鈉,均為化學(xué)純,北京市紅星化工廠;乙醚,分析純,天津市化學(xué)試劑三廠;乙酸乙酯、石油醚(60~90℃)、無水乙醇、氯化亞錫,均為分析純,北京化本論文由.51lunmol)加到L,930.0mmol)中,并一起

5、在100℃油浴中加熱4h.之后把均勻的反應(yīng)混合物冷卻到室溫,濃縮干燥得到白色固體.把固體溶在水中并用濃鹽酸調(diào)節(jié)酸度到pH5.5,這時(shí)出現(xiàn)沉淀物.沉淀物經(jīng)過濾分離,所得固體用φ=95%乙醇和乙醚洗滌并真空干燥得6.0g的6-肼基吡啶-3-羧酸(化合物1).產(chǎn)率為77%.θmp為291~293℃.把Boc2O(2.13g;9.8mmol)加入到化合物1(1.4g;9.8mmol)和三乙胺(1.2mL,11.8mmol)的DMF(10mL)溶液中.1h后反應(yīng)混合液變得均勻,繼續(xù)在室溫下攪拌16h.然后,反應(yīng)混合物在減壓下被濃縮干燥得到棕黃色的固體.殘余物用最少量的乙酸乙酯溶解,并用乙酸乙酯作為

6、淋洗液過230~400目的硅膠,以除去有色不純物.把淋洗物濃縮干燥,無需純化便可進(jìn)行下一步反應(yīng),得6-叔丁氧羰基肼基吡啶-3-甲酸(化合物2)2.33g,產(chǎn)率94%.把DCC(1.18g,5.75mmol)的DMF(5mL)溶液加入到化合物2(1.45g,5.75mmol)和NHS(0.66g,5.75mmol)的DMF(15mL)中.1h后反應(yīng)混合物變得渾濁,在室溫下繼續(xù)攪拌16h,過濾反應(yīng)混合物并濃縮干燥得到棕黃色殘余物.殘余物用最少量的乙酸乙酯溶解,并用乙酸乙酯作為淋洗液過230~400目的硅膠.把淋洗物濃縮干燥得1.2g琥珀酰亞胺-6-叔丁基氧羰基肼基吡啶-3-甲酸(化合物3),

7、黃色固體,用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶化合物3.產(chǎn)率60%;θmp為169.5~172.0℃.把HCl氣體以適當(dāng)?shù)乃俾释ㄟ^二氧雜環(huán)己烷10min,得到HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液.把化合物3(100mg,0.283mol)溶在二氧雜環(huán)己烷(2mL)中,再加入HCl/二氧雜環(huán)己烷(2mL),在室溫下攪拌反應(yīng)混合物,5min后,溶液變得渾濁并有沉淀產(chǎn)生,繼續(xù)攪拌4h,過濾渾濁的反應(yīng)混合物,固體用乙醚重復(fù)洗滌,得到55mg琥珀酰亞胺-6-肼基吡啶-