病毒感染與靶細胞凋亡

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1、病毒感染與靶細胞凋亡【摘要】病毒感染與靶細胞凋亡之間存在著密切的關(guān)系,細胞凋亡在維護機體正常功能中發(fā)揮著重要作用,宿主細胞的凋亡,導致被感染細胞的死亡和病毒的清除;病毒為了生存與擴散而抑制凋亡。在病毒感染引起細胞凋亡的過程中有許多基因和蛋白得到表達,并參與作用。另外，細胞因子和免疫細胞也直接或間接地參與了該過程。對細胞凋亡與病毒感染關(guān)系的進一步研究,為病毒感染性疾病的預防和診治提供新的思路和手段。【關(guān)鍵詞】細胞凋亡病毒感染細胞凋亡（apoptosis）又稱程序性細胞死亡（programmedcelldea

2、th，PCD）,是多細胞有機體為調(diào)控機體發(fā)育,維護內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,由基因控制的細胞主動死亡過程,是一種生理性細胞死亡。細胞凋亡既可自發(fā)產(chǎn)生,也可由特殊介導物在一定條件下誘導產(chǎn)生。病毒（virus）是一種非細胞型的微生物,個體微小,結(jié)構(gòu)簡單,由蛋白質(zhì)與核酸組成,缺乏產(chǎn)生能量的酶系統(tǒng),只能在敏感的活細胞內(nèi)以復制的方式進行增殖,為嚴格細胞內(nèi)寄生。病毒侵入機體并在易感細胞內(nèi)復制增殖,與機體發(fā)生相互作用的過程稱為病毒感染。病毒感染細胞后,宿主細胞對病毒感染表現(xiàn)出不同的反應:（1）細胞無明顯變化；（2）因病毒的致細胞病變

3、效應（cytopathiceffect,CPE）,引起細胞損傷、死亡；（3）引起細胞增生,繼而使細胞死亡或使細胞繼續(xù)生長失去生長控制,轉(zhuǎn)化為癌細胞。越來越多的資料表明,病毒感染與細胞凋亡有著密切的聯(lián)系。一方面,病毒感染誘導細胞凋亡。另一方面,病毒感染抑制細胞凋亡。本文就近年來有關(guān)病毒感染誘導和抑制細胞凋亡的研究進展做一簡述。1病毒感染誘導細胞凋亡病毒感染細胞的凋亡,大多數(shù)由病毒編碼的蛋白產(chǎn)物直接誘導,其次是病毒感染機體后,刺激機體細胞產(chǎn)生細胞免疫反應間接誘導。其機制是病毒感染細胞后通過關(guān)閉或干擾宿主細胞正

4、常合成代謝誘發(fā)細胞凋亡,或由病毒編碼的蛋白因子直接作用于細胞與凋亡有關(guān)的因子及蛋白水解酶而誘發(fā)細胞凋亡，主要有以下幾種方式。1.1病毒蛋白直接誘導病毒進入機體細胞后,表達一些蛋白將會引起細胞凋亡過程。如人類免疫缺陷病毒（humanimmunodeficiencyvirus,HIV）是獲得性免疫缺陷綜合征（acquireimmunedeficiencysyndrome,AIDS）病因。當HIV侵入人體后,能選擇性地侵犯CD4分子的細胞,CD4分子是HIV包膜蛋白gp120的受體,結(jié)合后可激活鈣通道,使CD4

5、+細胞胞內(nèi)Ca2+濃度增高,導致CD4+細胞凋亡。最終引起以CD4分子細胞缺損和功能障礙為中心的嚴重免疫缺陷,從而導致機會性感染和腫瘤。再如VBV的HBx蛋白、EB病病毒的gp350、HPV病毒的E2和E7蛋白［1，2］。1.2細胞毒性T淋巴細胞（CTL）間接誘導病毒感染機體后,刺激免疫系統(tǒng),產(chǎn)生免疫應答,活化CTL，活化后識別病毒感染細胞能間接誘導感染細胞凋亡。主要有兩個方面:一方面CTL活化后能釋放“顆粒酶”（granzyme,Gzm）,當Gzm進入靶細胞,誘導靶細胞DNA降解,發(fā)生凋亡。另一方面是病

6、毒感染宿主細胞后,CTL活化大量表達FasL（fasligand,FasL）,與靶細胞表面的Fas（受體）結(jié)合,導致攜帶Fas的靶細胞凋亡,阻止了感染病毒的復制［1，3］。1.3細胞因子誘導病毒感染機體后,激活免疫細胞,產(chǎn)生腫瘤壞死因子（tumornecrosisfactor，TNF）活性分子,引起病毒感染細胞凋亡。TNF是一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質(zhì),分為TNF-α和TNF-β兩種。TNF對某些正常細胞和大多數(shù)腫瘤細胞發(fā)揮著明顯的細胞凋亡,TNF通過與細胞膜上TNF受體（TNFR）結(jié)合，引起細胞內(nèi)一連

7、串信號傳遞而誘導細胞凋亡。具體過程是TNF-α與TNF受體結(jié)合，激活Ca2+依賴性核酸內(nèi)切酶，引起DNA片段化和細胞凋亡。實驗證明，HIV的感染引起TNF-α在AIDS患者中的高表達，TNF-α通過誘導肝細胞凋亡參與肝臟疾病的發(fā)病過程［2，3］。1.4增強p53表達促進凋亡一些病毒感染機體后，能誘導并激活p53的表達，編碼蛋白活性產(chǎn)物，引起細胞凋亡。p53是腫瘤抑制基因，可阻抑細胞周期前進（停留在G1期）和誘導細胞凋亡，p53編碼的產(chǎn)物主要存在于細胞核內(nèi)，積累時可促進細胞凋亡，當其缺乏時會引起腫瘤細胞的無

8、限繁殖。研究證實，腺病毒（Ad）的ELA蛋白、人乳頭瘤病毒（HPV）的E7蛋白、人乙型肝炎病毒（HBV）的PX蛋白等能誘導并激活p53的表達和p53依賴性的細胞凋亡［3~5］。1.5通過半胱氨酸蛋白酶（caspase）誘導凋亡caspase是一類天冬氨酸依賴的半胱氨酸蛋白酶，通常以酶原形式存在，在凋亡過程中起核心作用，激活后裂解，發(fā)生級聯(lián)反應，能特異性地水解細胞中一系列底物導致細胞凋亡。凋亡信號首先活化凋亡上游的caspase