病毒感染與靶細(xì)胞凋亡

病毒感染與靶細(xì)胞凋亡

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1、病毒感染與靶細(xì)胞凋亡【摘要】病毒感染與靶細(xì)胞凋亡之間存在著密切的關(guān)系,細(xì)胞凋亡在維護(hù)機(jī)體正常功能中發(fā)揮著重要作用,宿主細(xì)胞的凋亡,導(dǎo)致被感染細(xì)胞的死亡和病毒的清除;病毒為了生存與擴(kuò)散而抑制凋亡。在病毒感染引起細(xì)胞凋亡的過(guò)程中有許多基因和蛋白得到表達(dá),并參與作用。另外,細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞也直接或間接地參與了該過(guò)程。對(duì)細(xì)胞凋亡與病毒感染關(guān)系的進(jìn)一步研究,為病毒感染性疾病的預(yù)防和診治提供新的思路和手段。【關(guān)鍵詞】細(xì)胞凋亡病毒感染細(xì)胞凋亡(apoptosis)又稱程序性細(xì)胞死亡(programmedcelldea

2、th,PCD),是多細(xì)胞有機(jī)體為調(diào)控機(jī)體發(fā)育,維護(hù)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定,由基因控制的細(xì)胞主動(dòng)死亡過(guò)程,是一種生理性細(xì)胞死亡。細(xì)胞凋亡既可自發(fā)產(chǎn)生,也可由特殊介導(dǎo)物在一定條件下誘導(dǎo)產(chǎn)生。病毒(virus)是一種非細(xì)胞型的微生物,個(gè)體微小,結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單,由蛋白質(zhì)與核酸組成,缺乏產(chǎn)生能量的酶系統(tǒng),只能在敏感的活細(xì)胞內(nèi)以復(fù)制的方式進(jìn)行增殖,為嚴(yán)格細(xì)胞內(nèi)寄生。病毒侵入機(jī)體并在易感細(xì)胞內(nèi)復(fù)制增殖,與機(jī)體發(fā)生相互作用的過(guò)程稱為病毒感染。病毒感染細(xì)胞后,宿主細(xì)胞對(duì)病毒感染表現(xiàn)出不同的反應(yīng):(1)細(xì)胞無(wú)明顯變化;(2)因病毒的致細(xì)胞病變

3、效應(yīng)(cytopathiceffect,CPE),引起細(xì)胞損傷、死亡;(3)引起細(xì)胞增生,繼而使細(xì)胞死亡或使細(xì)胞繼續(xù)生長(zhǎng)失去生長(zhǎng)控制,轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞。越來(lái)越多的資料表明,病毒感染與細(xì)胞凋亡有著密切的聯(lián)系。一方面,病毒感染誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。另一方面,病毒感染抑制細(xì)胞凋亡。本文就近年來(lái)有關(guān)病毒感染誘導(dǎo)和抑制細(xì)胞凋亡的研究進(jìn)展做一簡(jiǎn)述。1病毒感染誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡病毒感染細(xì)胞的凋亡,大多數(shù)由病毒編碼的蛋白產(chǎn)物直接誘導(dǎo),其次是病毒感染機(jī)體后,刺激機(jī)體細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞免疫反應(yīng)間接誘導(dǎo)。其機(jī)制是病毒感染細(xì)胞后通過(guò)關(guān)閉或干擾宿主細(xì)胞正

4、常合成代謝誘發(fā)細(xì)胞凋亡,或由病毒編碼的蛋白因子直接作用于細(xì)胞與凋亡有關(guān)的因子及蛋白水解酶而誘發(fā)細(xì)胞凋亡,主要有以下幾種方式。1.1病毒蛋白直接誘導(dǎo)病毒進(jìn)入機(jī)體細(xì)胞后,表達(dá)一些蛋白將會(huì)引起細(xì)胞凋亡過(guò)程。如人類免疫缺陷病毒(humanimmunodeficiencyvirus,HIV)是獲得性免疫缺陷綜合征(acquireimmunedeficiencysyndrome,AIDS)病因。當(dāng)HIV侵入人體后,能選擇性地侵犯CD4分子的細(xì)胞,CD4分子是HIV包膜蛋白gp120的受體,結(jié)合后可激活鈣通道,使CD4

5、+細(xì)胞胞內(nèi)Ca2+濃度增高,導(dǎo)致CD4+細(xì)胞凋亡。最終引起以CD4分子細(xì)胞缺損和功能障礙為中心的嚴(yán)重免疫缺陷,從而導(dǎo)致機(jī)會(huì)性感染和腫瘤。再如VBV的HBx蛋白、EB病病毒的gp350、HPV病毒的E2和E7蛋白[1,2]。1.2細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)間接誘導(dǎo)病毒感染機(jī)體后,刺激免疫系統(tǒng),產(chǎn)生免疫應(yīng)答,活化CTL,活化后識(shí)別病毒感染細(xì)胞能間接誘導(dǎo)感染細(xì)胞凋亡。主要有兩個(gè)方面:一方面CTL活化后能釋放“顆粒酶”(granzyme,Gzm),當(dāng)Gzm進(jìn)入靶細(xì)胞,誘導(dǎo)靶細(xì)胞DNA降解,發(fā)生凋亡。另一方面是病

6、毒感染宿主細(xì)胞后,CTL活化大量表達(dá)FasL(fasligand,FasL),與靶細(xì)胞表面的Fas(受體)結(jié)合,導(dǎo)致攜帶Fas的靶細(xì)胞凋亡,阻止了感染病毒的復(fù)制[1,3]。1.3細(xì)胞因子誘導(dǎo)病毒感染機(jī)體后,激活免疫細(xì)胞,產(chǎn)生腫瘤壞死因子(tumornecrosisfactor,TNF)活性分子,引起病毒感染細(xì)胞凋亡。TNF是一種能使腫瘤發(fā)生出血壞死的物質(zhì),分為T(mén)NF-α和TNF-β兩種。TNF對(duì)某些正常細(xì)胞和大多數(shù)腫瘤細(xì)胞發(fā)揮著明顯的細(xì)胞凋亡,TNF通過(guò)與細(xì)胞膜上TNF受體(TNFR)結(jié)合,引起細(xì)胞內(nèi)一連

7、串信號(hào)傳遞而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。具體過(guò)程是TNF-α與TNF受體結(jié)合,激活Ca2+依賴性核酸內(nèi)切酶,引起DNA片段化和細(xì)胞凋亡。實(shí)驗(yàn)證明,HIV的感染引起TNF-α在AIDS患者中的高表達(dá),TNF-α通過(guò)誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡參與肝臟疾病的發(fā)病過(guò)程[2,3]。1.4增強(qiáng)p53表達(dá)促進(jìn)凋亡一些病毒感染機(jī)體后,能誘導(dǎo)并激活p53的表達(dá),編碼蛋白活性產(chǎn)物,引起細(xì)胞凋亡。p53是腫瘤抑制基因,可阻抑細(xì)胞周期前進(jìn)(停留在G1期)和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡,p53編碼的產(chǎn)物主要存在于細(xì)胞核內(nèi),積累時(shí)可促進(jìn)細(xì)胞凋亡,當(dāng)其缺乏時(shí)會(huì)引起腫瘤細(xì)胞的無(wú)

8、限繁殖。研究證實(shí),腺病毒(Ad)的ELA蛋白、人乳頭瘤病毒(HPV)的E7蛋白、人乙型肝炎病毒(HBV)的PX蛋白等能誘導(dǎo)并激活p53的表達(dá)和p53依賴性的細(xì)胞凋亡[3~5]。1.5通過(guò)半胱氨酸蛋白酶(caspase)誘導(dǎo)凋亡caspase是一類天冬氨酸依賴的半胱氨酸蛋白酶,通常以酶原形式存在,在凋亡過(guò)程中起核心作用,激活后裂解,發(fā)生級(jí)聯(lián)反應(yīng),能特異性地水解細(xì)胞中一系列底物導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。凋亡信號(hào)首先活化凋亡上游的caspase

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