nf-κb在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義

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1、NF?κB在非小細(xì)胞肺癌中的表達(dá)及臨床意義匡志艷蔣超英孫遜李領(lǐng)香高秀華【關(guān)鍵詞】NF?κB非小細(xì)胞肺癌浸潤轉(zhuǎn)移核因子?κB(nuclearfactorkappaB，NF?κB)是1986年Sen等［1］首先從成熟B淋巴細(xì)胞核抽取物中檢出的，可與免疫球蛋白的κ鏈基因的增強子序列特異結(jié)合并促使κ鏈基因轉(zhuǎn)錄的核蛋白因子。NF?κB廣泛存在于真核生物中，屬于一個由復(fù)雜的多肽亞單位組成的蛋白家族，目前的研究認(rèn)為它與炎癥、免疫反應(yīng)、創(chuàng)傷、細(xì)胞增殖、細(xì)胞凋亡以及胚胎發(fā)育等重要事件有著密切聯(lián)系。NF?κB基因是轉(zhuǎn)移基因家族的新成員，近年來研究發(fā)現(xiàn)NF?κB

2、活性的失控導(dǎo)致哺乳動物的系統(tǒng)腫瘤發(fā)生，在許多腫瘤中均可見到NF?κB的異?；罨?。本文重點對NF?κB與非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)的關(guān)系作一綜述。1NF?κB概述1.1NF?κB的組成、分布和活化NF?κB分布十分廣泛。通常情況下，NF?κB以同源或異源二聚體的形式與其抑制蛋白IκBs形成不具活性的復(fù)合物，存在于各型細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)。在哺乳動物中NF?κB的亞單位有5種：分別為P50、P65(RelA)、P52、c?Rel、RelB，氨基末端都有由約300個氨基酸殘基組成的Rel同源結(jié)構(gòu)域(RHD)，內(nèi)含DNA結(jié)構(gòu)域、二聚體化功能域和核定位信號(

3、NLS)。最常見的NF?κB是由P65和P50組成的異源二聚體，也是其主要的活性形式。目前認(rèn)為，NF?κB的激活途徑有3種，其主要的過程都是通過磷酸化、泛素化等作用將靜息狀態(tài)下的NF?κB/IκB復(fù)合體進(jìn)行加工或分離，暴露NF?κB上的NLS，使NF?κB轉(zhuǎn)位于細(xì)胞核，與相應(yīng)的靶基因結(jié)合，發(fā)揮調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的功能。NF?κB的靶基因表達(dá)產(chǎn)物可誘導(dǎo)IκB的再合成，IκB能進(jìn)入細(xì)胞核，與NF?κB結(jié)合，使其從靶基因上的DNAkappaB位點上脫離，重新轉(zhuǎn)位于細(xì)胞質(zhì)，由此形成NF?κB活化與失活的循環(huán)?？墒筃F?κB活化的因素達(dá)150多種，如脂多糖

4、、活性氧、紫外線照射、病毒、細(xì)菌感染、腫瘤壞死因子(TNF)家族、白細(xì)胞介素(IL?1、IL?17、IL?18)、表皮生長因子(EGF)、血小板衍生生長因子(PDGF)、促紅細(xì)胞生長素、神經(jīng)生長因子、胰島素、血管緊張素II、血小板活化因子、H2O2、FasL甚至香煙煙霧、化療藥物(紫杉醇、阿霉素、喜樹堿)等。1.2NF?κB的生物學(xué)功能NF?κB進(jìn)入細(xì)胞核內(nèi)后，與其靶基因啟動子或增強子上的NF?κB結(jié)合基序結(jié)合從而誘導(dǎo)許多因子的轉(zhuǎn)錄。NF?κB的生物學(xué)功能非常廣泛，它可調(diào)控超過200個靶基因，包括與細(xì)胞粘附有關(guān)的血管細(xì)胞粘附因子?1(VCA

5、M?1)、與細(xì)胞遷移有關(guān)的尿激酶型纖溶酶激活物(uPA)、基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)、與血管生成有關(guān)的血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和與抗凋亡有關(guān)的Bcl?2、XIAP等。NF?κB被認(rèn)為是調(diào)節(jié)免疫和應(yīng)激反應(yīng)的中心樞紐，然而過度的NF?κB活化卻可導(dǎo)致病理狀態(tài)。NF?κB與凋亡關(guān)系密切。目前的研究結(jié)果在NF?κB對細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)方面結(jié)論不統(tǒng)一，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為含RelA亞基的二聚體抑制凋亡，而c?Rel亞基則有致凋亡的作用。越來越多的證據(jù)表明，NF?κB不僅與B細(xì)胞發(fā)育和功能有關(guān)，還與T細(xì)胞、胸腺細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、神經(jīng)元的發(fā)育和功能有關(guān)，

6、因此NF?κB不僅參與感染、炎癥、應(yīng)激、免疫反應(yīng)、細(xì)胞凋亡、腫瘤等病理過程，還參與細(xì)胞周期與細(xì)胞分化的調(diào)控等。經(jīng)免疫組化的方法證實，NF?κB在正常組織中可出現(xiàn)微弱表達(dá)或不表達(dá)，證明正常情況下NF?κB處于不斷的激活和失活的有序調(diào)控中，是細(xì)胞調(diào)節(jié)正常生理功能、維持生理平衡所必需的。而在NSCLC、胃癌、胰腺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌等中均檢測到NF?κB的高表達(dá)。應(yīng)用免疫技術(shù)發(fā)現(xiàn)，NF?κB在癌組織中的表達(dá)是一個漸進(jìn)的過程，隨著正常細(xì)胞向癌細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化，NF?κB的表達(dá)逐漸升高。王維等［2］通過對胃癌的研究發(fā)現(xiàn)：從正常粘膜→腸化→異型增生→胃癌的

7、發(fā)展過程中，NF?κBP65表達(dá)的陽性率依次為：0、34.78%、53.33%、60.98%，表達(dá)逐漸上升，且在低或未分化、進(jìn)展期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和浸潤至漿膜層的胃癌中顯著增高，提示NF?κB的表達(dá)上調(diào)是胃癌的早期事件，并隨著本病惡化程度的增加而增加，其表達(dá)水平對評價胃癌的惡性程度可能有一定的參考價值。NF?κB參與腫瘤的發(fā)生發(fā)展，與預(yù)后密切相關(guān)，是惡性腫瘤早期診斷及預(yù)后的重要參考指標(biāo)。2NF?κB與NSCLCNF?κB與NSCLC的關(guān)系亦日益受到關(guān)注。NSCLC是最常見的惡性腫瘤之一，具有顯著的生長優(yōu)勢，進(jìn)展迅速，預(yù)后差。近半個世紀(jì)以來肺癌

8、發(fā)病率和死亡率一直呈明顯上升趨勢，在多數(shù)發(fā)達(dá)國家居惡性腫瘤首位，在我國多數(shù)大城市肺癌發(fā)病率和死亡率也居惡性腫瘤前列。目前研究表明，腫瘤的發(fā)生不僅與細(xì)胞無限增殖有關(guān)，而且與細(xì)胞凋亡