高血壓基因研究現(xiàn)狀與展望論文

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1、高血壓基因研究現(xiàn)狀與展望論文.freelentalfactorsplayimportantrolesinitsdevelopment.Thisfactmakestheidentificationofitssusceptibilitygenesmoredifficult.Sofarmoststudiestorevealthegenesrelatedtoessentialhypertensionhaveemployedacandidategeneapproach.Usingthisstrategy,theassociationsbetorphismsofoverfo

2、rtygenesanorinanimalmodels.Hoe－icrosatellitemarkersbeesausefulapproachinthepositionalcloningofgenesinpolygenicdiseases.Itsapplicationformappingsusceptibilitygenesofhypertensionisongoing.Keye－235T變異體（即基因突變導(dǎo)致AGT第235號(hào)氨基酸由甲硫氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)樘K氨酸）與高血壓相關(guān)聯(lián)，235T純合個(gè)體的血漿AGT水平顯著高于235M純合個(gè)體。但也有一些研究無(wú)法證實(shí)AGT基因M2

3、35T多態(tài)性與高血壓有關(guān)。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）基因存在插入型（Insertion,I）或缺失型（Deletion,D）多態(tài)性。目前一般認(rèn)為ACE基因這一多態(tài)性與高血壓關(guān)系不大，但似與心、腦、腎等靶器官損害有關(guān)。盡管薈萃分析結(jié)果支持這一觀點(diǎn)，但ACE基因的DD基因型是否為心腦血管病的危險(xiǎn)因子，需待前瞻性研究加以證實(shí)。一組意大利學(xué)者對(duì)α－adducin基因與高血壓關(guān)系進(jìn)行過(guò)系列研究，提出α－adducin基因突變是鹽敏感性高血壓的遺傳基礎(chǔ)之一，從而引起廣泛重視，但目前多數(shù)報(bào)道不能證實(shí)這一結(jié)果。目前已經(jīng)研究過(guò)的EHT候選基因不下四、五十個(gè)，不能一一介紹。但迄今為

4、止用這一方法未能肯定哪個(gè)基因與EHT相關(guān)。盡管如此EHT候選基因?qū)ο笕栽跀U(kuò)大，對(duì)于已研究過(guò)的候選基因?qū)ふ倚碌淖儺愺w，并探索它們與EHT間的關(guān)系還將繼續(xù)。另一方面，候選基因多態(tài)性的民族和地區(qū)差異的研究，尤其對(duì)于基因多態(tài)性分型用于指導(dǎo)臨床的可能性探討正越來(lái)越受到重視。近年來(lái)應(yīng)用微衛(wèi)星引物進(jìn)行基因組掃描的技術(shù)已經(jīng)成熟，多色熒光標(biāo)記的微衛(wèi)星DNA引物已經(jīng)商品化。用300多對(duì)覆蓋整個(gè)基因組的微衛(wèi)星引物，選擇大樣本的EHT家系或同胞對(duì)進(jìn)行連鎖分析，有可能將EHT相關(guān)基因位點(diǎn)定位到某一染色體區(qū)域內(nèi)，分辨率可達(dá)10cM。進(jìn)一步用區(qū)域內(nèi)DNA多態(tài)標(biāo)記進(jìn)行精細(xì)定位，如能將范圍縮小到

5、1cM以內(nèi)，便可直接大規(guī)模DNA測(cè)序，分離并克隆出EHT相關(guān)基因。全基因組掃描的應(yīng)用，在個(gè)別多基因遺傳病基因定位中已有成功報(bào)道。目前國(guó)內(nèi)外一些實(shí)驗(yàn)室正采用此技術(shù)進(jìn)行EHT相關(guān)基因的染色體定位研究，但迄今尚未見(jiàn)正式報(bào)道?；颊邔?duì)藥物的反應(yīng)、藥物副作用以及藥物在體內(nèi)的代謝，都存在明顯的個(gè)體差異，這種差異都有一定的遺傳背景。如能在基因水平上闡明有關(guān)機(jī)制，將有可能通過(guò)檢測(cè)某個(gè)或某一組基因的多態(tài)性，預(yù)測(cè)藥物療效、減輕甚至避免副作用?！八幬锘蚪M學(xué)”的出現(xiàn)為實(shí)現(xiàn)高血壓個(gè)體化治療帶來(lái)了希望。必需指出，多基因遺傳病易感基因的定位克隆研究處于起步階段，其研究策略、技術(shù)路線和方法還基

6、本上沿用識(shí)別單基因遺傳病致病基因的那一套。EHT存在人群遺傳異質(zhì)性強(qiáng)、基因與基因、環(huán)境與基因相互影響的復(fù)雜性等諸多因素。不同的人群、甚至不同個(gè)體，其導(dǎo)致高血壓發(fā)病的易感基因組合可能不同。反之，即使兩個(gè)個(gè)體有同樣的易感基因組合，處在不同的環(huán)境中，可能一個(gè)發(fā)病而另一個(gè)血壓正常，這給EHT基因研究制造了很大困難。此外，高血壓標(biāo)準(zhǔn)的劃定有一定的人為性，標(biāo)準(zhǔn)一旦修改，原來(lái)血壓屬于正常者有可能劃入高血壓組，連鎖或關(guān)聯(lián)分析結(jié)果將因此發(fā)生改變，所以EHT基因研究的困難還來(lái)自于我們對(duì)于EHT本質(zhì)的認(rèn)識(shí)不足。對(duì)于EHT基因研究的艱巨性我們應(yīng)當(dāng)有充分的思想準(zhǔn)備。多基因病易感基因研究向

7、傳統(tǒng)理論和方法提出了挑戰(zhàn)。隨著多基因遺傳病基因識(shí)別和克隆研究理論和工作體系的不斷完善和建立，相信EHT易感基因研究將最終取得成功，并將對(duì)EHT的預(yù)防和臨床診治產(chǎn)生革命性影響。