沙利度胺對(duì)博萊霉素致大鼠肺纖維化的干預(yù)作用及機(jī)制

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1、河北醫(yī)科大學(xué)碩士學(xué)位論文沙利度胺對(duì)博萊霉素致大鼠肺纖維化的干預(yù)作用及機(jī)制姓名：魏召輝申請(qǐng)學(xué)位級(jí)別：碩士專業(yè)：內(nèi)科學(xué)指導(dǎo)教師：郭麗萍201203中文摘要沙利度胺對(duì)博萊霉素致大鼠肺纖維化的干預(yù)作用及機(jī)制摘要目的：彌漫性肺間質(zhì)疾病(interstitiallungdisease，ILD)是以肺泡壁為主并包括肺泡周圍組織及其相鄰支撐結(jié)構(gòu)發(fā)生病變的一組疾病，以慢性炎癥和間質(zhì)纖維化為主要病理特征。其中最常見的類型為特發(fā)性肺間質(zhì)纖維化(idiopathicpulmonaryfibrosis，IPF)，IPF的病因未明，在肺部引起的病變范圍較為彌漫，特征典型。組織病理學(xué)上表現(xiàn)為尋

2、常性間質(zhì)性肺炎，臨床表現(xiàn)為漸進(jìn)性的勞力性氣促，肺功能表現(xiàn)為進(jìn)行性限制性通氣功能障礙和彌散量的減少，隨病情進(jìn)展最終可導(dǎo)致呼吸衰竭而死亡。目前ILD的臨床治療效果欠佳，病死率高。因此研究治療ILD的新方法就變得尤為重要。沙利度胺具有抗炎、免疫調(diào)節(jié)和抗血管生成的作用。目前已經(jīng)證實(shí)沙利度胺能夠減輕大鼠中博來霉素誘導(dǎo)的纖維化，其明確的作用機(jī)制尚不清楚。文獻(xiàn)報(bào)道，在實(shí)驗(yàn)性肺損傷動(dòng)物模型中，肺損傷后纖維化的減弱伴有血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)表達(dá)的降低，提示抑制新生血管生成可能是其作用機(jī)制，同時(shí)動(dòng)物模型中白介素．6(IL．6)的表達(dá)也減少，提示沙利度胺可能存在多種作用方式抑制了

3、肺損傷后纖維化的進(jìn)程。本實(shí)驗(yàn)旨在通過測量血清中白介素1(IL．1)、結(jié)締組織生長因子(connectivetissuegrowthfactor,CTGF)的含量以及肺組織I型膠原蛋白的表達(dá)水平，研究沙利度胺、地塞米松對(duì)博來霉素致大鼠纖維化的干預(yù)作用，探討沙利度胺可能的作用機(jī)制。方法：選取清潔級(jí)健康、SD雄性大鼠120只，由河北醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心提供，體重210士lOg，適應(yīng)性飼養(yǎng)一周后，隨機(jī)分為四組：(1)鹽水組(A組對(duì)照組)：30只，各時(shí)間點(diǎn)10只，一次性向氣管內(nèi)注入0．1ml／1009生理鹽水，于假造模后第1日用生理鹽水灌胃(1ml／1009)，1次／d，分

4、別于7天、14天、28天各處死10h；(2)博來霉素組(模型組B組)：30只，各時(shí)間點(diǎn)10只，一次性向氣管內(nèi)注入博來霉素A5(5mg／kg)，于造模后第1日用生理鹽水灌胃(1ml／1009)，1次／d，分別于7天、14天、28天各處死8只、10只、8只；(3)沙利度胺干預(yù)組(C組)：30只，各時(shí)間點(diǎn)1O只，一次性向氣管內(nèi)注入博來霉素A5(5mg／kg)，于造模后第1日用生理鹽水中文摘要灌胃(1ml／lOOg)，1次／d，分別于7天、14天、：28天各處死8只、10只、8只；(4)地塞米松干預(yù)組(D組)：各組大鼠均小心剪斷其雙側(cè)股動(dòng)脈，放血處死，并收集血液，利用酶聯(lián)

5、免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)法檢測離心血清中白介素1、CTGF(connectivetissuegrowthfactor,結(jié)締組織生長因子)的濃度。取下大鼠右肺下葉，于4％多聚甲醛溶液中固定，用免疫組織化學(xué)法檢測I型膠原的表達(dá)，測量并記錄每個(gè)視野陽性染色的平均積分光密度(IOD)值。通過Masson膠原染色和旺染色，間接評(píng)價(jià)肺纖維化及肺泡炎的嚴(yán)重程度，并采用Szapiel法分為4個(gè)等級(jí)。采用SPSSl3．0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理所得實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。結(jié)果：1肺組織病理分析結(jié)果相同時(shí)間點(diǎn)對(duì)比，模型組肺泡炎、肺纖維化的程度明顯高于對(duì)照組，7、14、28天時(shí)有顯著差異(P

6、明此次造模成功；沙利度胺組：肺泡炎和纖維化嚴(yán)重程度均較模型組減輕：相同時(shí)間點(diǎn)相比，地塞米松組肺泡炎程度和模型組相比，有顯著性差異(PO．05)。2肺組織I型膠原蛋白含量變化模型組大鼠肺組織I型膠原蛋白含量隨造模時(shí)間延長逐漸升高，28天達(dá)高

7、峰。7天、14天、28天模型組與對(duì)照組、沙利度胺組、地塞米松組相比，I型膠原蛋白含量明顯增高(P<0．01)；沙利度胺組、地塞米松組大鼠I型膠原蛋白含量呈低水平升高趨勢，造模后各時(shí)間點(diǎn)I型膠原蛋白含量均高于對(duì)照組(P<0．05)；但沙利度胺組、地塞米松組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>O．05)。3血清中CTGF含量變化模型組大鼠血清中CTGF的表達(dá)量均明顯高于對(duì)照組、沙利度胺干預(yù)組和地塞米松干預(yù)組，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。(除第7天與地塞米松組相比中文摘要P<0．05，其余各組P<0．01。沙利度胺組干預(yù)組與地塞米松組干預(yù)組相比，7天14天P>0．05，28天P<0．05，有

8、統(tǒng)計(jì)學(xué)意義