項(xiàng)目總結(jié)報(bào)告-終稿

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1、國家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展計(jì)劃（973計(jì)劃）項(xiàng)目中期總結(jié)報(bào)告項(xiàng)目名稱：工業(yè)生物技術(shù)的過程科學(xué)基礎(chǔ)研究項(xiàng)目編號(hào)：2007CB714300中華人民共和國科學(xué)技術(shù)部制2008年12月20日一、項(xiàng)目組織落實(shí)情況1、項(xiàng)目的總體思路和框架、主要研究內(nèi)容和目標(biāo)（1）項(xiàng)目總體思路和框架過程工程科學(xué)問題是我國生物技術(shù)產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵。本項(xiàng)目將以可再生生物質(zhì)為原料進(jìn)行大規(guī)模生物轉(zhuǎn)化合成大宗化學(xué)品為主線，研究從細(xì)胞群出發(fā)放大到工業(yè)化生產(chǎn)的工業(yè)生物過程基礎(chǔ)科學(xué)。工業(yè)生物過程與傳統(tǒng)化工過程的根本區(qū)別，在于工業(yè)微生物細(xì)胞具有生理活性及代

2、謝的多樣性。因此工業(yè)生物反應(yīng)過程面向的是復(fù)雜、多相的生物轉(zhuǎn)化體系，工業(yè)生物分離過程面向的是組份多、結(jié)構(gòu)類似物多的生物分離與純化體系。為此，本項(xiàng)目將從細(xì)胞群體、單元過程和系統(tǒng)優(yōu)化三個(gè)層次進(jìn)行工業(yè)生物過程的深入研究。第一層次主要關(guān)注細(xì)胞群的群體效應(yīng)現(xiàn)象、多相復(fù)雜生物體系的生化、生理特性分析及物質(zhì)和能量傳遞規(guī)律，以及過程放大的基本原理和策略研究，著重進(jìn)行新現(xiàn)象、新規(guī)律和新機(jī)理的發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)；第二層次主要進(jìn)行基于生物生理特性和物質(zhì)傳遞特性的直接放大、生物/化學(xué)方法級(jí)聯(lián)的系統(tǒng)優(yōu)化以及多產(chǎn)物聯(lián)產(chǎn)目標(biāo)的全局調(diào)控研究

3、，著重進(jìn)行反應(yīng)器直接放大、生物/化學(xué)方法級(jí)聯(lián)、多目標(biāo)聯(lián)產(chǎn)以及反應(yīng)/分離單元耦合等新技術(shù)和新方法的創(chuàng)新研究；最終通過生物發(fā)酵過程和生物分離過程的集成優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)整個(gè)工業(yè)生物過程的系統(tǒng)集成與全局優(yōu)化。（2）主要研究內(nèi)容①大規(guī)模細(xì)胞群體行為及過程放大原理“細(xì)胞群體效應(yīng)”是指大規(guī)模培養(yǎng)細(xì)胞作為一個(gè)群體，細(xì)胞與細(xì)胞之間以及細(xì)胞與環(huán)境之間存在信息交流，來感知和理解周圍環(huán)境的變化，同時(shí)調(diào)整自身的生理行為和產(chǎn)物合成特性。采用現(xiàn)代化學(xué)分子結(jié)構(gòu)分析與鑒定方法以及工業(yè)生物技術(shù)，選擇常見的工業(yè)模式微生物，進(jìn)行細(xì)胞群體效應(yīng)產(chǎn)生

4、與調(diào)控的基本規(guī)律研究。對具有細(xì)胞間信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能的化學(xué)分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)與功能鑒定和定量分析；了解細(xì)菌群體效應(yīng)的臨界閾值變化特性，掌握細(xì)胞群體行為從協(xié)同生長轉(zhuǎn)向脅迫抑制的臨界變化規(guī)律，揭示高密度培養(yǎng)過程中細(xì)胞群的群體行為和生產(chǎn)特性調(diào)控的關(guān)鍵要素；考察不同物理和化學(xué)環(huán)境條件下細(xì)胞群體效應(yīng)與環(huán)境變化的互作關(guān)系；研究高密度/高粘度培養(yǎng)過程中物質(zhì)和能量的傳遞特性與流場特性對細(xì)胞群體效應(yīng)產(chǎn)生、細(xì)胞群體行為變化及目標(biāo)產(chǎn)物生成的影響；研究大型生物反應(yīng)器宏觀操作參數(shù)對細(xì)胞群體效應(yīng)的反饋控制方法，揭示大規(guī)模細(xì)胞培養(yǎng)過程中出現(xiàn)

5、“放大效應(yīng)”的分子機(jī)制及過程控制原理。1②多相生化特性分析及生物過程模型化采用現(xiàn)代測試技術(shù)，對攪拌式和氣升式環(huán)流生物反應(yīng)器內(nèi)氣－液－固三相復(fù)雜生物反應(yīng)體系的微觀瞬態(tài)流動(dòng)、傳熱傳質(zhì)及其生物反應(yīng)特性進(jìn)行研究，考察反應(yīng)器型式、操作條件、體系物性等對多相復(fù)雜生物反應(yīng)體系傳遞特性及生物轉(zhuǎn)化規(guī)律的影響，揭示多相復(fù)雜生物體系傳遞特性的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律。運(yùn)用模型化研究方法，從微觀、瞬態(tài)角度對生物反應(yīng)器內(nèi)流動(dòng)、傳遞與反應(yīng)特性進(jìn)行科學(xué)、定量、理性的分析與設(shè)計(jì)?；趧?dòng)量、質(zhì)量及能量輸運(yùn)方程、本征生化反應(yīng)動(dòng)力學(xué)方程及大量實(shí)測數(shù)

6、據(jù)，構(gòu)建能夠描述細(xì)胞群體效應(yīng)的三維反應(yīng)器模型，實(shí)現(xiàn)多相生物反應(yīng)器動(dòng)態(tài)反應(yīng)過程模擬及優(yōu)化設(shè)計(jì)，特別是高粘度、高密度體系中大型機(jī)械攪拌槳的流場計(jì)算，模擬預(yù)測操作條件、體系物性和反應(yīng)器幾何尺寸對復(fù)雜生物反應(yīng)過程中的流動(dòng)和質(zhì)量、能量傳遞以及生化反應(yīng)特性的影響，為新型高效生物反應(yīng)器的設(shè)計(jì)與放大、強(qiáng)化能量輸入、傳遞性能以及反應(yīng)性能方法的研究和技術(shù)發(fā)展提供理論指導(dǎo)和依據(jù)。針對生物分離體系，通過計(jì)算機(jī)分子模擬，進(jìn)行新型分離介質(zhì)的分子設(shè)計(jì)。通過主客體分子間作用形式和配合物構(gòu)像變化的數(shù)學(xué)描述，揭示新型分離介質(zhì)分子對目標(biāo)

7、分子進(jìn)行識(shí)別的機(jī)理，從而指導(dǎo)具有高吸附、高選擇性的吸附介質(zhì)的設(shè)計(jì)與應(yīng)用。進(jìn)一步針對離子交換吸附、膜分離等典型的分離過程單元，進(jìn)行系統(tǒng)的模型化研究，如多組份復(fù)雜生物體系吸附分離動(dòng)力學(xué)模型和選擇性透過膜分離機(jī)理模型的建立等，從而為生物分離過程單元放大的設(shè)計(jì)奠定基礎(chǔ)。③生化反應(yīng)過程放大原理與方法提出基于細(xì)胞生理特性的工業(yè)生物反應(yīng)過程放大的原理與方法。針對特定的生化反應(yīng)過程，研究放大過程中細(xì)胞群體的生理特性和外界環(huán)境的相互關(guān)系，重點(diǎn)研究不同規(guī)模的發(fā)酵罐攪拌器形式、轉(zhuǎn)速等對生理特性的影響，進(jìn)而進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)發(fā)

8、酵罐攪拌器形式、轉(zhuǎn)速等生物反應(yīng)過程的分析、設(shè)計(jì)與放大研究。在此基礎(chǔ)上，針對不同反應(yīng)器型式內(nèi)多相生物反應(yīng)過程中相間傳遞行為的復(fù)雜性、細(xì)胞群生長的生命周期多樣性及復(fù)雜生物反應(yīng)，提出基于生物生理特性和傳遞特性的直接放大新方法，并結(jié)合丁醇、1，3丙二醇、丙烯酸等生物產(chǎn)品大規(guī)模發(fā)酵過程，進(jìn)行基于細(xì)胞生理特性與反應(yīng)器流場特性相結(jié)合的生物反應(yīng)過程的直接放大設(shè)計(jì)，突破傳統(tǒng)“實(shí)驗(yàn)室－小試－中試－工業(yè)”逐級(jí)放大的思路與方法，實(shí)現(xiàn)工業(yè)發(fā)酵與分離過程的定量設(shè)計(jì)與直接放大，大大縮短放大周期，提