腫瘤細胞與分化、凋亡(一)

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1、腫瘤細胞與分化、凋亡(一)源于一位權威專家的課件，和大家一起分享前言大量研究證明，腫瘤的發(fā)生是多因素、多階段、多基因共同作用的結果。其特點是多因素（環(huán)境因素，如物理、化學、生物等；機體因素，如遺傳、免疫、年齡與性別等）交互作用，有的起致癌作用，即誘導細胞惡性轉化，有的起促癌作用。腫瘤的發(fā)生發(fā)展經(jīng)歷了啟動、促發(fā)、侵襲、轉移等階段。并且，各階段都可能發(fā)生多種癌基因激活、抑癌基因失活。表現(xiàn)為增生過度、分化異常、凋亡受阻。長期以來，“細胞一旦癌變后，就永遠是癌細胞”的觀點一直統(tǒng)治著腫瘤學領域，即惡性腫瘤是不能逆轉的。在這種思想指導下，傳統(tǒng)的腫瘤治療不外乎外科手術切除、化療、放射或免疫治療。1

2、971年，F(xiàn)riend報告小鼠紅白血病細胞（MEL）可被二甲基亞砜（DMSO）誘導分化，開創(chuàng)了腫瘤細胞分化研究的先河。目前，誘導腫瘤細胞分化的已經(jīng)成為重要研究前沿。細胞分化與腫瘤一、腫瘤細胞誘導分化的有關概念1.分化(differentiation）細胞分化是指幼稚的胚胎細胞生長發(fā)育為各種不同形態(tài)結構和功能代謝的成熟細胞的過程。如人起源于一個受精卵，通過細胞分裂形成內(nèi)、中、外三個胚層細胞。2.反分化(retro-differentiation)又稱去分化(dedifferentiation)，腫瘤的反分化是指細胞惡變后，細胞的多種表型又回到胚胎細胞表型的現(xiàn)象。惡性腫瘤細胞表現(xiàn)分化異常

3、，不成熟。3.再分化（redifferentiation）又稱逆轉（reversion），它是指在分化誘導劑的作用下，惡性腫瘤細胞被誘導而重新向正常細胞的方向演變分化，表現(xiàn)為形態(tài)學、生物學、生物化學等諸多指標均向正常細胞接近，甚至完全轉變?yōu)檎＜毎６⒎只T導劑1.內(nèi)源性分化誘導劑內(nèi)源性分化誘導劑是由腫瘤或宿主細胞產(chǎn)生的具有分化誘導作用的化學物質(zhì)。它有以下幾種：⑴集落刺激因子（CSF）：分為CSF-M和CSF-G；⑵粒細胞巨噬細胞分化因子（GM－DF）；⑶類固醇類化合物：如糖皮質(zhì)激素和1，25-（OH）2-vitD3；⑷細胞因子:如TNF-α和INF-γ；⑸糖脂:如神經(jīng)節(jié)苷脂GM3

4、；⑹其它，如cAMP等。2.外源性分化誘導劑可分為以下幾類：⑴無機化合物：亞硒酸鈉等。⑵簡單的有機化合物：正丁酸、二甲基亞砜(DMSO)、六次甲基二乙酰胺(HMBA)等。⑶維生素A類化合物：維甲酸、AM80、芳維甲等。⑷佛波酯類化合物：12-O-十四酯酰佛波-13-乙酸(TPA)。⑸抗生素類：放線菌素D、絲裂霉素等；⑹抗癌藥：6-巰基嘌呤、5-氮胞嘧啶等。三、誘導腫瘤分化的研究1.體外分化誘導模型(1)白血病細胞分化誘導模型最常用的是急性髓性白血病細胞株HL-60。它在分化誘導劑作用下可出現(xiàn)分化表型如形態(tài)上由早幼粒白血病細胞分化為中、晚幼粒、桿狀核細胞和分葉核細胞，生化方面出現(xiàn)硝基藍

5、四氮唑還原性（NBT），功能方面出現(xiàn)吞噬活性及趨化性，生物學方面喪失了在軟瓊脂培養(yǎng)基上形成集落及裸鼠體內(nèi)移植成活的能力。(2)實體瘤分化誘導模型人胃癌分化誘導模型國內(nèi)外有人用DMSO、HMBA、suramin、維甲酸、大蒜油及大蒜與其烯丙基硫化合物等處理胃癌細胞株時，癌細胞在形態(tài)結構、功能代謝和生物學等方面均出現(xiàn)分化特征。人神經(jīng)母細胞瘤分化誘導實驗在正丁酸、苯丁酸及其鹽類作用后，瘤細胞可形成樹突狀結構，功能上能產(chǎn)生神經(jīng)遞質(zhì)合成酶，生物學上其致瘤性明顯降低，表現(xiàn)出分化的特點。人粘液表皮樣癌分化誘導實驗MEC-1細胞是上皮樣細胞，體外增殖迅速，形態(tài)異型性明顯，裸鼠體內(nèi)成瘤性，在HMBA的

6、作用下出現(xiàn)分化表型：生長抑制、核異型性降低、表面微絨毛減少、胞漿內(nèi)粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)增加和出現(xiàn)特征性的成熟分泌顆粒、DNA含量減少及倍體趨向二倍體等。其它實體瘤分化誘導模型其它實體瘤如黑色素瘤、肝癌、前列腺癌、膠質(zhì)母細胞瘤、肺癌等均有報道。2.體內(nèi)分化誘導模型目前，體內(nèi)分化誘導尚無理想的模型。人白血病細胞一般采用小鼠腹腔擴散法及裸鼠皮下移植法;人實體瘤采用小鼠腎包膜下移植和裸鼠移植建立分化誘導模型。分化誘導效果主要根據(jù)腫瘤生長抑制和荷瘤鼠生命延長，細胞標記酶、抗原以及形態(tài)的變化來判斷。國內(nèi)用NB4細胞株建立了SCID小鼠人APL腹水細胞模型，在ATRA作用下能發(fā)生分化，如明顯提高NBT還原率

7、和CD11b的表達，小鼠的生存期明顯延長。該模型的建立是評價新的或已有的治療APL藥物和臨床前期實驗研究的理想模型。3.分化誘導的臨床試驗盡管誘導分化研究取得了成績，但其最終目的是能應用于臨床，ATRA治療APML能有效地達到臨床緩解，被認為是人類惡性腫瘤分化治療的成功典范。ATRA能誘導APL病人惡性腫瘤細胞分化成熟，口服ATRA可使大多數(shù)患者達到完全臨床緩解，即使是傳統(tǒng)化療失敗后亦是如此。在歐洲的隨機實驗證實，ATRA加化療比單用化療方案能明顯降低復發(fā)