設(shè)備清潔驗(yàn)證海南吳軍老師F

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1、DH2010-08-05WX設(shè)備的清潔驗(yàn)證藥品研發(fā)與監(jiān)管理念參考藥品注冊(cè)批準(zhǔn)前檢查解讀成功注冊(cè)的法規(guī)文件剖析注冊(cè)批準(zhǔn)的成功之道概述藥品監(jiān)管法規(guī)的核心理念研發(fā)-注冊(cè)-監(jiān)管一體化以工藝為先導(dǎo)…美國(guó)科學(xué)監(jiān)管的理念很值得我們借鑒FDA觀察到清潔驗(yàn)證的缺陷CIP（CleanInPlace）在線清潔COP（CleanOutofPlace）離線清潔Manual手工清潔目前的清潔方法？清潔驗(yàn)證內(nèi)容引言、背景清潔策略：清潔確認(rèn)與清潔驗(yàn)證詳細(xì)的清潔步驟批準(zhǔn)的清潔劑設(shè)備清潔的可接受范圍目檢直接表面取樣設(shè)備清潔相關(guān)的分析策略/分析方法學(xué)設(shè)備儲(chǔ)存區(qū)域人員培訓(xùn)早期處方研究中的設(shè)備清潔策略臨床試驗(yàn)后期

2、研究中的設(shè)備清潔策略商業(yè)化生產(chǎn)的設(shè)備清潔策略結(jié)論由來(lái)1988年有一個(gè)制劑--消膽胺樹(shù)酯，因原料藥受農(nóng)用殺蟲(chóng)劑降解物污染從市場(chǎng)召回。污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲(chóng)劑生產(chǎn)中的回收溶劑，此后又用來(lái)貯存消膽胺樹(shù)酯生產(chǎn)的回收溶劑。受殺蟲(chóng)劑污染的原料藥發(fā)往另一個(gè)制劑生產(chǎn)廠，結(jié)果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染參考材料重點(diǎn)從歷史上看，F(xiàn)DA關(guān)注的重點(diǎn)是青霉素與非青霉素類(lèi)藥品的交叉污染。有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在2小時(shí)前幼兒注射過(guò)青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會(huì)

3、兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過(guò)敏。青霉素過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生率約在0.7%至10%。由IgE（親細(xì)胞免疫球蛋白E抗體）所致的全身性超過(guò)敏反應(yīng)發(fā)生率為0.01%。頭孢類(lèi)過(guò)敏概率明顯低于青霉素（僅為其25％）范圍Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningand

4、reuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.歐盟GMP附錄-15通常只有接觸產(chǎn)品設(shè)備表面的清潔規(guī)程需要驗(yàn)證。不接觸產(chǎn)品部分也應(yīng)考慮（注）。應(yīng)驗(yàn)證設(shè)備使用至清潔的時(shí)間，已清潔設(shè)備可保留的時(shí)間，通過(guò)驗(yàn)證，確定清潔的頻率和清潔方法。注：如多粉塵埃操作清潔驗(yàn)證目的為什么要進(jìn)行清潔驗(yàn)證？確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過(guò)程中受到污染和交叉污染。清潔驗(yàn)證的必要性符合GMP要求降低藥物交叉污染及微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)保證用藥安全延長(zhǎng)系統(tǒng)或設(shè)備的使用壽命提高企業(yè)經(jīng)濟(jì)效益清潔的含義定義從設(shè)備表

5、面去除可見(jiàn)及不可見(jiàn)物質(zhì)的過(guò)程：活性成分及其降解產(chǎn)物輔料清潔劑微生物潤(rùn)滑劑設(shè)備運(yùn)行過(guò)程中產(chǎn)生的微粒等目檢目檢是設(shè)備清潔的一種快速評(píng)估方式，用肉眼來(lái)檢查工藝設(shè)備內(nèi)部是否確仍有可見(jiàn)的殘留物。目檢需要在設(shè)備干燥的條件下進(jìn)行，檢查應(yīng)有適當(dāng)?shù)挠涗?。目檢合格是取表面樣（如擦拭樣）的先決條件，取樣需在設(shè)備投入使用之前完成。另外，目檢合格可作為不接觸產(chǎn)品的設(shè)備表面，以及可以完全拆卸并徹底目檢的小型設(shè)備清潔確認(rèn)的可接受標(biāo)準(zhǔn)?！髽I(yè)的規(guī)程中，應(yīng)有詳細(xì)的目檢要求(如目檢位置，適當(dāng)?shù)恼彰?和目檢所需的器材（如手電，觀察鏡）的說(shuō)明。直接表面取樣對(duì)可拆卸的設(shè)備而言，直接表面擦拭取樣可以是一適當(dāng)取樣方式

6、，…。需要特定溶劑用于活性成分的擦拭取樣。特別需要注意的是，所研究的產(chǎn)品在擦拭溶劑中應(yīng)是可溶的。就清潔確認(rèn)和清潔驗(yàn)證而言，決定擦拭取樣位置及數(shù)量取的因素：產(chǎn)品接觸的面積（即面積較大的部件取樣數(shù)可能要多些）；能量消耗點(diǎn)（即滾壓或壓片設(shè)備區(qū)域容易累積產(chǎn)品）；產(chǎn)品接觸面的成分（即碳聚化合物或不銹鋼）；和清潔難易程度（即死角，彎曲處，應(yīng)當(dāng)擦洗卻難以接觸因而難以清潔的位置）。直接表面取樣-續(xù)擦拭棒通常采用聚合編織物制成，用它取樣后不會(huì)掉落纖維，且系惰性材料（譯注：不吸附或萃取物質(zhì)、無(wú)反應(yīng)活性）。一般情況下，在設(shè)備完全干燥并經(jīng)目檢合格后，即可在選定的擦拭位置取表面樣。一般的擦拭操作：

7、20次橫向擦拭，然后翻轉(zhuǎn)一下，再作20次縱向擦拭。將擦拭棒浸泡在適當(dāng)?shù)娜軇┲斜４?，以便測(cè)試。主題內(nèi)容由來(lái)、重點(diǎn)、范圍清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段開(kāi)發(fā)方案準(zhǔn)備方案實(shí)施監(jiān)控及再驗(yàn)證階段清潔合格標(biāo)準(zhǔn)清潔驗(yàn)證方案應(yīng)有的內(nèi)容清潔驗(yàn)證方案的制訂和實(shí)施監(jiān)控和再驗(yàn)證清潔驗(yàn)證的四個(gè)階段選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開(kāi)發(fā)階段）制定驗(yàn)證方案（參照物、取樣點(diǎn)、驗(yàn)證合格標(biāo)準(zhǔn)、取樣方法和檢驗(yàn)方法）實(shí)施驗(yàn)證，獲取數(shù)據(jù)，評(píng)價(jià)并得出結(jié)論監(jiān)控及再驗(yàn)證開(kāi)發(fā)階段方案準(zhǔn)備階段方案實(shí)施階段監(jiān)控及再驗(yàn)證階段清潔SOP制訂培訓(xùn)設(shè)備取樣點(diǎn)選擇表面積計(jì)算確定待檢測(cè)物與合格標(biāo)準(zhǔn)選定參照物清潔