設備清潔驗證海南吳軍老師F

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1、DH2010-08-05WX設備的清潔驗證藥品研發(fā)與監(jiān)管理念參考藥品注冊批準前檢查解讀成功注冊的法規(guī)文件剖析注冊批準的成功之道概述藥品監(jiān)管法規(guī)的核心理念研發(fā)-注冊-監(jiān)管一體化以工藝為先導…美國科學監(jiān)管的理念很值得我們借鑒FDA觀察到清潔驗證的缺陷CIP（CleanInPlace）在線清潔COP（CleanOutofPlace）離線清潔Manual手工清潔目前的清潔方法？清潔驗證內(nèi)容引言、背景清潔策略：清潔確認與清潔驗證詳細的清潔步驟批準的清潔劑設備清潔的可接受范圍目檢直接表面取樣設備清潔相關的分析策略/分析方法學設備儲存區(qū)域人員培訓早期處方研究中的設備清潔策略臨床試驗后期

2、研究中的設備清潔策略商業(yè)化生產(chǎn)的設備清潔策略結論由來1988年有一個制劑--消膽胺樹酯，因原料藥受農(nóng)用殺蟲劑降解物污染從市場召回。污染的原因是使用了回收溶劑，回收溶劑的桶管理不善，那些桶原用以貯存殺蟲劑生產(chǎn)中的回收溶劑，此后又用來貯存消膽胺樹酯生產(chǎn)的回收溶劑。受殺蟲劑污染的原料藥發(fā)往另一個制劑生產(chǎn)廠，結果污染了流化床干燥器，由此引起許多制劑的交叉污染參考材料重點從歷史上看，F(xiàn)DA關注的重點是青霉素與非青霉素類藥品的交叉污染。有一位幼兒教師，懷里抱著一名幼兒，在2小時前幼兒注射過青霉素鈉。孩子一泡尿撒在幼兒教師手臂上，十幾秒鐘后，教師突然呼吸困難，心慌氣短，面色蒼白，不一會

3、兒就呈現(xiàn)昏迷狀態(tài)。經(jīng)醫(yī)生診斷為青霉素過敏。青霉素過敏反應的發(fā)生率約在0.7%至10%。由IgE（親細胞免疫球蛋白E抗體）所致的全身性超過敏反應發(fā)生率為0.01%。頭孢類過敏概率明顯低于青霉素（僅為其25％）范圍Normallyonlycleaningproceduresforproductcontactsurfacesoftheequipmentneedtobevalidated.Considerationshouldbegiventonon-contactparts.Theintervalsbetweenuseandcleaningaswellascleaningand

4、reuseshouldbevalidated.Cleaningintervalsandmethodsshouldbedetermined.歐盟GMP附錄-15通常只有接觸產(chǎn)品設備表面的清潔規(guī)程需要驗證。不接觸產(chǎn)品部分也應考慮（注）。應驗證設備使用至清潔的時間，已清潔設備可保留的時間，通過驗證，確定清潔的頻率和清潔方法。注：如多粉塵埃操作清潔驗證目的為什么要進行清潔驗證？確立可靠的清潔方法和程序，以防止藥品在生產(chǎn)過程中受到污染和交叉污染。清潔驗證的必要性符合GMP要求降低藥物交叉污染及微生物污染的風險保證用藥安全延長系統(tǒng)或設備的使用壽命提高企業(yè)經(jīng)濟效益清潔的含義定義從設備表

5、面去除可見及不可見物質(zhì)的過程：活性成分及其降解產(chǎn)物輔料清潔劑微生物潤滑劑設備運行過程中產(chǎn)生的微粒等目檢目檢是設備清潔的一種快速評估方式，用肉眼來檢查工藝設備內(nèi)部是否確仍有可見的殘留物。目檢需要在設備干燥的條件下進行，檢查應有適當?shù)挠涗洝Ｄ繖z合格是取表面樣（如擦拭樣）的先決條件，取樣需在設備投入使用之前完成。另外，目檢合格可作為不接觸產(chǎn)品的設備表面，以及可以完全拆卸并徹底目檢的小型設備清潔確認的可接受標準?！髽I(yè)的規(guī)程中，應有詳細的目檢要求(如目檢位置，適當?shù)恼彰?和目檢所需的器材（如手電，觀察鏡）的說明。直接表面取樣對可拆卸的設備而言，直接表面擦拭取樣可以是一適當取樣方式

6、，…。需要特定溶劑用于活性成分的擦拭取樣。特別需要注意的是，所研究的產(chǎn)品在擦拭溶劑中應是可溶的。就清潔確認和清潔驗證而言，決定擦拭取樣位置及數(shù)量取的因素：產(chǎn)品接觸的面積（即面積較大的部件取樣數(shù)可能要多些）；能量消耗點（即滾壓或壓片設備區(qū)域容易累積產(chǎn)品）；產(chǎn)品接觸面的成分（即碳聚化合物或不銹鋼）；和清潔難易程度（即死角，彎曲處，應當擦洗卻難以接觸因而難以清潔的位置）。直接表面取樣-續(xù)擦拭棒通常采用聚合編織物制成，用它取樣后不會掉落纖維，且系惰性材料（譯注：不吸附或萃取物質(zhì)、無反應活性）。一般情況下，在設備完全干燥并經(jīng)目檢合格后，即可在選定的擦拭位置取表面樣。一般的擦拭操作：

7、20次橫向擦拭，然后翻轉一下，再作20次縱向擦拭。將擦拭棒浸泡在適當?shù)娜軇┲斜４?，以便測試。主題內(nèi)容由來、重點、范圍清潔驗證的四個階段開發(fā)方案準備方案實施監(jiān)控及再驗證階段清潔合格標準清潔驗證方案應有的內(nèi)容清潔驗證方案的制訂和實施監(jiān)控和再驗證清潔驗證的四個階段選定清潔方法，制定清潔規(guī)程（開發(fā)階段）制定驗證方案（參照物、取樣點、驗證合格標準、取樣方法和檢驗方法）實施驗證，獲取數(shù)據(jù)，評價并得出結論監(jiān)控及再驗證開發(fā)階段方案準備階段方案實施階段監(jiān)控及再驗證階段清潔SOP制訂培訓設備取樣點選擇表面積計算確定待檢測物與合格標準選定參照物清潔