《固相有機(jī)合成》PPT課件

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1、第三講固相有機(jī)合成1選題1有機(jī)硅連接體在固相有機(jī)合成中的應(yīng)用選題2組合化學(xué)的高通量合成策略選題3高分子載體上的固相合成2固相有機(jī)合成經(jīng)歷了幾個(gè)重要的發(fā)展時(shí)期：1、20世紀(jì)50年代——離子交換樹(shù)脂的發(fā)展與應(yīng)用；2、20世紀(jì)60年代——固相肽合成的提出與發(fā)展；3、20世紀(jì)70年代——固相過(guò)渡金屬催化劑的應(yīng)用；3、20世紀(jì)80年代——各類(lèi)寡聚型化合物的固相合成，固相多重合成，固相自動(dòng)合成儀的應(yīng)用，分-混法合成OBOP型肽庫(kù)；5、20世紀(jì)90年代——組合化學(xué)的全面發(fā)展，有機(jī)小分子的固相合成，固相有機(jī)試劑以及固相清除劑的應(yīng)用，天然產(chǎn)物的固

2、相合成，新型固相載體以及Linker多樣性的發(fā)展，多通道固相自動(dòng)合成儀的應(yīng)用。31963年Merrifield發(fā)表了肽的固相合成研究，打破了傳統(tǒng)的均相溶液中反應(yīng)的方法，以固相高分子支持體作為合成平臺(tái)，在合成中使用大大過(guò)量的試劑，反應(yīng)結(jié)束后通過(guò)洗滌除去多余的試劑，實(shí)現(xiàn)了肽的快速合成，他本人因?yàn)榇隧?xiàng)杰出的工作獲得了1984年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。固相有機(jī)合成反應(yīng)產(chǎn)物分離、提純方法簡(jiǎn)單，環(huán)境污染小，是一種較理想的合成方法。4固相有機(jī)合成（solid-phaseorganicsynthesis，簡(jiǎn)稱(chēng)SPOS），就是把反應(yīng)物或催化劑鍵合在固相高

3、分子載體上，生成的中間產(chǎn)物再與其它試劑進(jìn)行單步或多步反應(yīng)，生成的化合物連同載體過(guò)濾、淋洗，與試劑及副產(chǎn)物分離，這個(gè)過(guò)程能夠多次重復(fù)，可以連接多個(gè)重復(fù)單元或不同單元，最終將目標(biāo)產(chǎn)物通過(guò)解脫試劑從載體上解脫出來(lái)（產(chǎn)物脫除反應(yīng)）。其基本原理如下圖所示：一、固相有機(jī)合成基本原理和特點(diǎn)5固相有機(jī)合成反應(yīng)總體上可以分為3類(lèi):(1)反應(yīng)底物以共價(jià)鍵和高分子支持體相連，溶液中的反應(yīng)試劑和底物反應(yīng)。反應(yīng)后產(chǎn)物保留在支持體上，通過(guò)過(guò)濾、洗滌與反應(yīng)體系中的其它組分分離，最后將產(chǎn)物從支持體上解離下來(lái)得到最終產(chǎn)物;(2)反應(yīng)試劑與支持體連接形成固相合成試

4、劑，反應(yīng)底物溶解在溶液相中，反應(yīng)后副產(chǎn)物連接在樹(shù)脂上，而產(chǎn)物留在溶液中，通過(guò)過(guò)濾、洗滌、濃縮得到最終產(chǎn)物;（一）固相有機(jī)合成反應(yīng)的分類(lèi):6(3)將催化劑連接在支持體上，得到固相高分子催化劑。使用這種催化劑可以在反應(yīng)的任何階段把催化劑分離出來(lái)，從而控制反應(yīng)進(jìn)程，而且這種催化劑通常還具有更好的穩(wěn)定性和可循環(huán)使用性，因而降低了成本。（二）固相合成方法的優(yōu)越性:(2)易于實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化：固相樹(shù)脂對(duì)于重復(fù)性反應(yīng)步驟可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化，具有工業(yè)應(yīng)用前景;(1)后處理簡(jiǎn)單：通過(guò)過(guò)濾、洗滌就可以將每一步反應(yīng)的產(chǎn)物和其它組分分離;7(3)高轉(zhuǎn)化率：可以通

5、過(guò)增大液相或固相試劑的量來(lái)促進(jìn)反應(yīng)完成或加快反應(yīng)速率，而不會(huì)帶來(lái)分離操作的困難；(4)催化劑可回收和重復(fù)利用：稀有貴重材料(如稀有金屬催化劑)可以連接到固相高分子上來(lái)達(dá)到回收和重復(fù)利用的目的；(5)控制反應(yīng)的選擇性：某些情況下，高分子骨架的化學(xué)和空間結(jié)構(gòu)可以為連接在高分子上的活性基團(tuán)提供特殊的微環(huán)境，例如，利用高分子本身的側(cè)鏈作為取代基團(tuán)，或利用高分子孔徑的結(jié)構(gòu)和大小等，控制反應(yīng)的立體和空間選擇性。8二、固相載體固相合成中的組成要素為固相載體、目標(biāo)化合物和連接體。固相有機(jī)合成的研究包括四個(gè)方面：載體(support)的選擇和應(yīng)用

6、；(2)載體的功能基化及其與反應(yīng)底物結(jié)合的連接基(linker)；(3)固相載體上的化學(xué)反應(yīng)及條件優(yōu)化；(4)產(chǎn)物從固相載體上解離的方法。9在進(jìn)行固相有機(jī)合成之前，要選擇和尋找適宜的固相載體。通常對(duì)載體的要求有以下幾點(diǎn)（一）固相載體的要求(1)不溶于普通的有機(jī)溶劑；(2)有一定的剛性和柔性；(3)要能比較容易功能基化，有較高的功能基化度，功能基的分布較均勻；(4)聚合物功能基應(yīng)容易被試劑分子所接近；(5)在固相反應(yīng)中不發(fā)生副反應(yīng)；(6)機(jī)械穩(wěn)定性好，不易破損；(7)能通過(guò)簡(jiǎn)單、經(jīng)濟(jì)和轉(zhuǎn)化率高的反應(yīng)進(jìn)行再生，重復(fù)使用。10（二）載

7、體材料的類(lèi)型根據(jù)骨架的主要成分可分為：有機(jī)載體：苯乙烯-二乙烯基苯交聯(lián)樹(shù)脂：PS-DVB，簡(jiǎn)稱(chēng)聚苯乙烯樹(shù)脂；TentaGel樹(shù)脂：在交聯(lián)聚苯乙烯PS樹(shù)脂上接枝聚乙二醇PEG，得到的這種樹(shù)脂稱(chēng)為T(mén)entaGel樹(shù)脂，TentaGel樹(shù)脂可在末端羥基位上引入帶有各種功能基的連接橋，形成一個(gè)系列載體；PolyHIPE樹(shù)脂：高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多孔PS—DVB樹(shù)脂；聚丙烯酰胺樹(shù)脂；PEGA樹(shù)脂：丙烯酰胺丙基-PEG-N，N-二甲基丙烯酰胺；11在有機(jī)類(lèi)載體中，由于聚苯乙烯樹(shù)脂具有價(jià)廉易得、易于功能基化、穩(wěn)定性好等諸多優(yōu)勢(shì)而

8、成為目前應(yīng)用最多的高分子載體。無(wú)機(jī)載體：包括硅膠、氧化鋁等。根據(jù)載體的物理形態(tài)，又可分為：線(xiàn)型、交聯(lián)凝膠型、大孔大網(wǎng)型等。12131、聚苯乙烯（PS）類(lèi)載體Merrifield樹(shù)脂就屬于此類(lèi)。它是一種低交聯(lián)的凝膠型珠體。凝膠型聚苯乙烯樹(shù)脂通常用1%或2%二乙烯苯