《固相有機合成》PPT課件

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1、第三講固相有機合成1選題1有機硅連接體在固相有機合成中的應用選題2組合化學的高通量合成策略選題3高分子載體上的固相合成2固相有機合成經歷了幾個重要的發(fā)展時期：1、20世紀50年代——離子交換樹脂的發(fā)展與應用；2、20世紀60年代——固相肽合成的提出與發(fā)展；3、20世紀70年代——固相過渡金屬催化劑的應用；3、20世紀80年代——各類寡聚型化合物的固相合成，固相多重合成，固相自動合成儀的應用，分-混法合成OBOP型肽庫；5、20世紀90年代——組合化學的全面發(fā)展，有機小分子的固相合成，固相有機試劑以及固相清除劑的應用，天然產物的固

2、相合成，新型固相載體以及Linker多樣性的發(fā)展，多通道固相自動合成儀的應用。31963年Merrifield發(fā)表了肽的固相合成研究，打破了傳統(tǒng)的均相溶液中反應的方法，以固相高分子支持體作為合成平臺，在合成中使用大大過量的試劑，反應結束后通過洗滌除去多余的試劑，實現(xiàn)了肽的快速合成，他本人因為此項杰出的工作獲得了1984年的諾貝爾化學獎。固相有機合成反應產物分離、提純方法簡單，環(huán)境污染小，是一種較理想的合成方法。4固相有機合成（solid-phaseorganicsynthesis，簡稱SPOS），就是把反應物或催化劑鍵合在固相高

3、分子載體上，生成的中間產物再與其它試劑進行單步或多步反應，生成的化合物連同載體過濾、淋洗，與試劑及副產物分離，這個過程能夠多次重復，可以連接多個重復單元或不同單元，最終將目標產物通過解脫試劑從載體上解脫出來（產物脫除反應）。其基本原理如下圖所示：一、固相有機合成基本原理和特點5固相有機合成反應總體上可以分為3類:(1)反應底物以共價鍵和高分子支持體相連，溶液中的反應試劑和底物反應。反應后產物保留在支持體上，通過過濾、洗滌與反應體系中的其它組分分離，最后將產物從支持體上解離下來得到最終產物;(2)反應試劑與支持體連接形成固相合成試

4、劑，反應底物溶解在溶液相中，反應后副產物連接在樹脂上，而產物留在溶液中，通過過濾、洗滌、濃縮得到最終產物;（一）固相有機合成反應的分類:6(3)將催化劑連接在支持體上，得到固相高分子催化劑。使用這種催化劑可以在反應的任何階段把催化劑分離出來，從而控制反應進程，而且這種催化劑通常還具有更好的穩(wěn)定性和可循環(huán)使用性，因而降低了成本。（二）固相合成方法的優(yōu)越性:(2)易于實現(xiàn)自動化：固相樹脂對于重復性反應步驟可以實現(xiàn)自動化，具有工業(yè)應用前景;(1)后處理簡單：通過過濾、洗滌就可以將每一步反應的產物和其它組分分離;7(3)高轉化率：可以通

5、過增大液相或固相試劑的量來促進反應完成或加快反應速率，而不會帶來分離操作的困難；(4)催化劑可回收和重復利用：稀有貴重材料(如稀有金屬催化劑)可以連接到固相高分子上來達到回收和重復利用的目的；(5)控制反應的選擇性：某些情況下，高分子骨架的化學和空間結構可以為連接在高分子上的活性基團提供特殊的微環(huán)境，例如，利用高分子本身的側鏈作為取代基團，或利用高分子孔徑的結構和大小等，控制反應的立體和空間選擇性。8二、固相載體固相合成中的組成要素為固相載體、目標化合物和連接體。固相有機合成的研究包括四個方面：載體(support)的選擇和應用

6、；(2)載體的功能基化及其與反應底物結合的連接基(linker)；(3)固相載體上的化學反應及條件優(yōu)化；(4)產物從固相載體上解離的方法。9在進行固相有機合成之前，要選擇和尋找適宜的固相載體。通常對載體的要求有以下幾點（一）固相載體的要求(1)不溶于普通的有機溶劑；(2)有一定的剛性和柔性；(3)要能比較容易功能基化，有較高的功能基化度，功能基的分布較均勻；(4)聚合物功能基應容易被試劑分子所接近；(5)在固相反應中不發(fā)生副反應；(6)機械穩(wěn)定性好，不易破損；(7)能通過簡單、經濟和轉化率高的反應進行再生，重復使用。10（二）載

7、體材料的類型根據(jù)骨架的主要成分可分為：有機載體：苯乙烯-二乙烯基苯交聯(lián)樹脂：PS-DVB，簡稱聚苯乙烯樹脂；TentaGel樹脂：在交聯(lián)聚苯乙烯PS樹脂上接枝聚乙二醇PEG，得到的這種樹脂稱為TentaGel樹脂，TentaGel樹脂可在末端羥基位上引入帶有各種功能基的連接橋，形成一個系列載體；PolyHIPE樹脂：高度支化、被聚二甲基丙烯酰胺接枝的多孔PS—DVB樹脂；聚丙烯酰胺樹脂；PEGA樹脂：丙烯酰胺丙基-PEG-N，N-二甲基丙烯酰胺；11在有機類載體中，由于聚苯乙烯樹脂具有價廉易得、易于功能基化、穩(wěn)定性好等諸多優(yōu)勢而

8、成為目前應用最多的高分子載體。無機載體：包括硅膠、氧化鋁等。根據(jù)載體的物理形態(tài)，又可分為：線型、交聯(lián)凝膠型、大孔大網型等。12131、聚苯乙烯（PS）類載體Merrifield樹脂就屬于此類。它是一種低交聯(lián)的凝膠型珠體。凝膠型聚苯乙烯樹脂通常用1%或2%二乙烯苯