口服降糖藥治療

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1、口服降糖藥治療2型糖尿病的發(fā)生胰島素分泌缺陷胰島素生物作用障礙胰島素抵抗肝臟葡萄糖胰島素分泌餐后血糖空腹血糖IGTClinicalDiabetesVolume18,Number2,2000Overdiabetes微血管并發(fā)癥大血管并發(fā)癥2型糖尿病發(fā)生、發(fā)展過(guò)程中各種病理生理異常的演變糖尿病發(fā)生NGT胰島素分泌模式8006am時(shí)間10am2pm6pm10pm2am6am700600500400300200100健康對(duì)照(n=14)2型糖尿病患者(n=16)PolonskyKSet.alN.Engl.J.Med.1988胰島素分泌速率(pmol/m

2、in)2型糖尿病降糖治療單藥治療可控制FPG<120mg/dL,HbA1C<7%繼續(xù)單藥治療不足以控制FPG>140mg/dL,HbA1C>8%開(kāi)始OHA聯(lián)合治療或胰島素補(bǔ)充治療聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制繼續(xù)聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療不足以控制開(kāi)始胰島素替代治療非藥物措施不能控制開(kāi)始口服單藥治療口服降糖藥分類促胰島素分泌劑磺脲類藥物:格列吡嗪非磺脲類藥物:瑞格列奈增加胰島素敏感性雙胍類藥物:二甲雙呱胰島素增敏劑:羅格列酮葡萄糖苷酶抑制劑:阿卡波糖各類口服降糖藥的作用部位↑諾和龍(瑞格列奈)（Repaglinide)↑磺脲類胰腺胰島素分泌受損葡

3、萄糖↓葡萄糖苷酶抑制劑腸道高血糖↑HGP肝臟↓葡萄糖攝取肌肉脂肪↓二甲雙胍±胰島素增敏劑↑二甲雙胍↑胰島素增敏劑血漿葡萄糖（mmol/L）空腹4.4-6.1　　≤7.0>7.0非空腹4.4-8.0≤10.0>10.0糖化血紅蛋白（%）<6.56.5-7.5>7.5血壓（mmHg）<130/80>130/80-≥140/90體重指數(shù)（Kg/m2）M<25M<27M≥27F<24F<26F≥26總膽固醇（mmol/L）<4.5≥4.5≥6.0HDL-C(mmol/L)>1.11.1-0.9<0.9甘油三酯（mmol/L）<1.5<2.2≥2.2LDL-C<2

4、.52.5-4.4>4.52型糖尿病控制目標(biāo)良好一般不良IDF/WPR20022型糖尿病的治療目的控制24小時(shí)血糖在合理范圍內(nèi)減少尿糖排出量控制餐后血糖使HbA1C控制在理想范圍降糖的同時(shí)，有降脂改善微循環(huán)作用最終目的是延緩、減少、杜絕大、微血管并發(fā)癥。口服降糖藥適應(yīng)癥用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動(dòng)治療，血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況，則應(yīng)采用胰島素治療：酮癥酸中毒高滲性非酮癥性昏迷合并感染、創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服降糖藥，血糖控制不滿意者（1）安全、有效（2）副作用小（3）依從性佳（4）降低空腹血糖的同時(shí)，降低餐后血糖（5）降低HbA1

5、C（6）無(wú)嚴(yán)重低血糖使用口服藥的注意要點(diǎn)（1）個(gè)體化（2）隨機(jī)性（3）選擇病人的合理性（4）告之病人口服降糖藥是非根治性對(duì)口服藥的要求磺酰脲類分類第一代甲磺丁脲(tolbutamide)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代格列苯脲(glibenclamide)格列奇特(gliclazide)格列吡嗪(glipizide)格列喹酮(gliquidone)第三代格列美脲(glimepiride)磺脲類藥物受體那格列奈瑞格列奈(36kD)磺脲類藥物受體磺脲類藥物受體去極化ATP格列美脲（65kD）格列本脲（140kD）Kir6.2ATP敏感鉀通

6、道亞基示意圖SUR磺脲受體鉀通道調(diào)節(jié)亞基Kir6.X鉀通道功能亞基NBF核苷酸結(jié)合褶，A、B，NBF上WalkerA、B、基序TMD穿膜區(qū)段，TMDI-N，TMDI-C，TMDIIATP敏感鉀通道組成模式圖生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式葡萄糖葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白－２葡萄糖葡萄糖激酶G-6-P代謝信號(hào)ATPADPK+ATP去極化鈣內(nèi)流胰島素分泌分泌顆粒鈣內(nèi)流磺脲類藥物作用機(jī)理刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素可與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K+通道，使膜電位改變開(kāi)啟Ca++通道，細(xì)胞內(nèi)Ca++升高，促使胰島素分泌外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗

7、磺脲類藥物的胰外作用磺脲類藥物也可通過(guò)胰外作用機(jī)制降低血糖。Müller等通過(guò)測(cè)定每個(gè)藥的胰島素增加值和血糖降低值的比率ΔPI/ΔBG來(lái)確定其胰外作用強(qiáng)度。比值越低表明降低血糖所需胰島素越少，也說(shuō)明其胰外作用最強(qiáng)?；请孱愃幬锏囊韧庾饔醚芯咳藛T發(fā)現(xiàn)在健康的禁食狗給予同等強(qiáng)度而劑量不同的各種磺脲類藥物，其ΔPI/ΔBG比值的排列順序如下：格列美脲<格列吡嗪<格列齊特<格列本脲表明格列美脲的胰外作用最強(qiáng)。磺脲類藥物藥代動(dòng)力學(xué)化學(xué)成份格列本脲格列齊特格列吡嗪格列吡嗪控釋片格列喹酮達(dá)峰時(shí)間3-43-41-26-122-3半衰期6-126-122-42-43維持時(shí)間1

8、6-2410-208-128-12清除途徑50%－尿50%－糞便6