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1、腫瘤與細(xì)胞凋亡TUMORandAPOPTOSIS南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院張曉東主要內(nèi)容細(xì)胞凋亡的概念及形態(tài)學(xué)特征細(xì)胞凋亡的生物學(xué)意義細(xì)胞凋亡的研究方法細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡相關(guān)因子細(xì)胞凋亡信號傳導(dǎo)腫瘤與細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 的概念及特征概念：1972年KerrandWyllie特征：1.形態(tài)學(xué)特征2.生化特征細(xì)胞凋亡和壞死的主要區(qū)別壞死細(xì)胞凋亡性質(zhì)誘導(dǎo)機(jī)制阻斷途徑結(jié)局形態(tài)學(xué)特征范圍細(xì)胞外形細(xì)胞質(zhì)細(xì)胞核甄別生化表現(xiàn)凝膠電泳被動性；病理性細(xì)胞死亡細(xì)胞破壞；細(xì)胞損傷；免疫效應(yīng)子殺傷作用導(dǎo)致鄰近細(xì)胞死亡、炎癥反應(yīng)和瘢痕形成累及大片鄰近細(xì)胞細(xì)胞腫脹，體積增加；膜損傷，內(nèi)容物
2、外瀉細(xì)胞器（如線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)）腫脹；細(xì)胞破裂染色質(zhì)聚集呈顆粒狀；核溶解活體染料排斥性喪失；電鏡；光鏡DNA呈“涂片”狀（晚期）主動性；生理性細(xì)胞自殺凋亡激活信號；細(xì)胞內(nèi)通訊；免疫效應(yīng)子殺傷作用細(xì)胞內(nèi)信號調(diào)節(jié)；抑凋亡基因的表達(dá)被巨噬細(xì)胞或鄰近細(xì)胞吞噬、清除，不引起炎癥反應(yīng)見于單個散在的細(xì)胞細(xì)胞皺縮體積減??；膜完整良好；質(zhì)膜起泡細(xì)胞器基本完好；細(xì)胞破裂成凋亡小體染色質(zhì)凝縮、邊集，呈新月體或環(huán)形；核破裂對活體染料的排斥性；電鏡；光鏡；核熒光染色（熒光顯微鏡，流式細(xì)胞儀）；原位DNA片段標(biāo)記大片段DNA斷裂→核小體間DNA斷裂（DNAladder)細(xì)胞凋亡的生物學(xué)
3、意義細(xì)胞凋亡與胚胎發(fā)育尾芽的消失神經(jīng)系統(tǒng)40~70%的神經(jīng)細(xì)胞會凋亡70~95%的淋巴細(xì)胞要凋亡疾病與細(xì)胞凋亡AIDS白血病腫瘤發(fā)生細(xì)胞凋亡的研究方法1.根據(jù)形態(tài)學(xué)特征光學(xué)顯微鏡電子顯微鏡2.根據(jù)生化特征瓊脂糖凝膠電泳原位末端標(biāo)記技術(shù)3.流式細(xì)胞儀檢測法流式細(xì)胞儀檢測細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)1.電離輻射2.細(xì)胞因子3.抗原和受體4.免疫效應(yīng)細(xì)胞細(xì)胞凋亡相關(guān)因子CaspaseFamily1.結(jié)構(gòu)Caspase(ICE/CED-3cysteinproteinase)familyCaspase1(ICE)subfamilyCaspase2(ICH-1)subfam
4、ilyCaspase1(ICE)Caspase4Caspase5Caspase3(CPP32)familyCaspase3(CPP32)Caspase6Caspase7Caspase8Caspase10Caspase2(ICH-1)Caspase9圖1.Caspase家族分類Caspase激活途徑死亡受體信號基因產(chǎn)物功能Bcl2凋亡抑制劑，可與Bax及Bak結(jié)合Bclx其L型抑制凋亡，S型促進(jìn)凋亡，與Bax及Bak結(jié)合Bclw凋亡抑制劑Bax凋亡促進(jìn)劑，可與BCL2,BCLXL,EIB19K結(jié)合Bak凋亡促進(jìn)劑,可與BCL2,BCLX,EIB19K結(jié)合Ba
5、d凋亡促進(jìn)劑,可與BCL2,BCLXL結(jié)合Bid凋亡促進(jìn)劑,可被caspase8酶切調(diào)控，高效誘導(dǎo)細(xì)胞色素C從線粒體泄漏到胞漿MCL1凋亡抑制劑EIB19K腺病毒凋亡抑制劑，與Bak和Bax結(jié)合CED9線蟲中的凋亡抑制劑，BCL2的同源物Bcl-2家族成員Bcl-2familyBcl-2family的結(jié)構(gòu)Bcl-2蛋白的抑凋亡機(jī)理：（1）作為一種抗氧化劑（2）與Bax結(jié)合成異源二聚體（3）影響細(xì)胞鈣離子的重新分布（4）抑制細(xì)胞色素c從線粒體釋放到胞漿線粒體MechanismofCytochromecrelease1.Bax,theporeformer2.B
6、cl-2,friendofVDAC3.Bax,acomponentofthePTP4.Cytcreleaseisatwo-stepprocessIAP(inhibitorofapoptosis)family腫瘤與細(xì)胞凋亡Bcl-2家族C-mycp53腫瘤生長的主要原因不是腫瘤細(xì)胞大量增殖的結(jié)果，而是細(xì)胞凋亡的抑制劑或腫瘤促進(jìn)劑等延長了已轉(zhuǎn)化的細(xì)胞生存期限的結(jié)果?？拱┧幬镎T導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡與腫瘤耐藥Bcl-2、raf-1、突變型p53、Bcr/Abl、erbB2/neu、NFк-B表達(dá)產(chǎn)物可阻斷或阻礙多種因素誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡（化療藥物、γ-射線、鈣離子載
7、體、糖皮質(zhì)激素）
