細(xì)菌的耐藥性與對策

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1、細(xì)菌的耐藥性與對策在過去20年來，隨著醫(yī)藥工業(yè)的發(fā)展，新的抗生素層出不窮，在人類與細(xì)菌感染的斗爭中發(fā)揮了極的作用，但又帶來了較嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥問題，已在全球呈現(xiàn)日益嚴(yán)重的趨勢，人類正面臨著巨大的挑戰(zhàn)???1?細(xì)菌的耐藥概況???據(jù)報道，近20年來細(xì)菌的耐藥問題在發(fā)展中國家與發(fā)達(dá)國家均日益嚴(yán)重，鏈球菌性肺炎對青霉素G的耐藥率12%~55%，國內(nèi)為10%左右，同時也出現(xiàn)了頭孢噻肟與頭孢曲松的高度耐藥。大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌、肺炎桿菌等對氨芐西林的耐藥率為69%~99%，其中超廣譜酶（ESBL）占5.5%~45.7%，綠膿桿菌對頭孢他啶的耐藥率為17.2%~22.7%，對亞胺培南的耐藥率為

2、24.2%~39.7%，金葡菌對甲氧西林的耐藥率為40%~80.2%，表葡菌對甲氧西林耐藥率為49.6%~60.3%，多資料表明耐甲氧西林金葡菌（MRSA）具有多重耐藥特點，僅對萬古霉素敏感。???2?細(xì)菌耐藥機(jī)制???細(xì)菌耐藥可分為天然耐藥與獲得性耐藥，者為染色體遺傳基因介導(dǎo)，后者由質(zhì)粒（染色體外的DNA）介導(dǎo)，后者所帶基因易于傳播，臨床上較為常見。???2.1?滅活酶與鈍化酶的產(chǎn)生?細(xì)菌尤其是G-桿菌常產(chǎn)生β內(nèi)酰胺酶如青霉素酶、頭孢菌素酶及頭孢呋辛酶等，可使β內(nèi)酰胺類抗生素的β內(nèi)酰胺環(huán)斷裂而失去抗菌活性，多數(shù)G-桿菌的耐藥與此有關(guān)。近年又發(fā)現(xiàn)了超廣譜酶（ESBL），能水解青

3、霉素、頭孢菌素及氨曲南，但對碳青霉烯類及頭霉烯類抗生素則敏感。???氨基糖甙類的鈍化酶的產(chǎn)生是細(xì)菌對氨基糖甙類耐藥的主要機(jī)制。多數(shù)G-桿菌、金葡菌、腸球菌等均可產(chǎn)生此酶，主要有磷酸轉(zhuǎn)移酶、腺苷轉(zhuǎn)移酶及乙酰轉(zhuǎn)移酶，使抗生素磷酰化、腺苷?；蛞阴；セ钚?，改變了的抗生素不能與細(xì)菌核糖體結(jié)合而耐藥。???另外，喹諾酮類的耐藥與改變了DNA旋轉(zhuǎn)酶而產(chǎn)生了超螺旋酶，導(dǎo)致細(xì)菌耐藥有關(guān)。???2.2?抗生素滲透障礙及泵出?由于細(xì)菌的細(xì)胞壁或細(xì)胞膜的通透性改變，抗生素?zé)o法進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)的靶位，而失去抗菌活性。G-桿菌的細(xì)胞壁外層類脂質(zhì)的外層外膜阻礙疏水性抗生素進(jìn)入，同時外膜多孔蛋白由于細(xì)胞的變

4、異而改變影響了親水性抗生素的進(jìn)入而導(dǎo)致耐藥。另外抗生素的主動泵出系統(tǒng)可減少菌體的抗生素而產(chǎn)生耐藥。???2.3?靶位的改變?有的細(xì)菌可改變靶位酶，使其不為抗生素所作用，如細(xì)菌可改變二氫葉酸酶，引起磺胺藥的耐藥。青霉素結(jié)合蛋白（PBP）的改變使藥物親和力降低，耐甲氧西林金葡菌、青霉素肺炎球菌均與靶位改變有關(guān)，如金葡菌產(chǎn)生新的青霉素結(jié)合蛋白PBP2，從而對β內(nèi)酰胺類耐藥，但對萬古霉素敏感。???細(xì)菌的耐藥機(jī)制較復(fù)雜，其中β內(nèi)酰胺酶與鈍化酶的耐藥最重要，約占80%，細(xì)胞通透性改變約占12%，而靶位改變約占8%，但各種耐藥菌的產(chǎn)生并非單機(jī)制，常有多種機(jī)制參與，如金葡菌的耐藥與三種因素均

5、有關(guān)。???近年來，呼吸道病原菌產(chǎn)生的生物被膜（biofilm）越來越引起人們的重視，是指細(xì)菌附著于組織或其他物體表面，產(chǎn)生多糖蛋白復(fù)合物，隨著黏著微菌落的大小與數(shù)目增多而形成。常是使感染難治與復(fù)發(fā)的原因之一，尤其是綠膿桿菌與金葡菌最易產(chǎn)生生物被膜，見于慢支、支擴(kuò)、氣管插管及囊性纖維化等。???3?細(xì)菌耐藥的對策???3.1?合理應(yīng)用抗生素?細(xì)菌的耐藥產(chǎn)生日益嚴(yán)重，濫用抗生素是主要原因，因此必須嚴(yán)格選擇適應(yīng)證，可用窄譜的不用廣譜抗生素；單一抗生素能控制的除易引起耐藥的利福平、大環(huán)內(nèi)酯類外均不必聯(lián)合用藥。注意適當(dāng)?shù)膭┝颗c療程，既要避免大劑量的藥物浪費與毒性反應(yīng)，也要注意劑量不足易

6、引起的耐藥。療程盡量縮短或交替使用，耐藥的抗生素停用后，可恢復(fù)敏感。???3.2?嚴(yán)格執(zhí)行消毒隔離制度，防止耐藥菌交叉感染與傳播?對醫(yī)院內(nèi)病人的耐藥菌感染，應(yīng)及時隔離；對接觸的醫(yī)務(wù)人員應(yīng)經(jīng)常洗手，并定期檢查帶菌情況，減少醫(yī)院內(nèi)耐藥菌的傳播。???3.3?加強管理及耐藥菌的監(jiān)測?各級衛(wèi)生部門的領(lǐng)導(dǎo)應(yīng)加強教育，提高醫(yī)務(wù)人員的細(xì)菌耐藥性知識，建立相應(yīng)的制度，加強對耐藥菌監(jiān)測，了解耐藥菌的變遷，有計劃分期、分批應(yīng)用及抗生素分級應(yīng)用制度，定期停用某些高耐藥的抗生素，減少細(xì)菌耐藥。???3.4?開發(fā)新的抗菌藥及尋找預(yù)防新途徑?根據(jù)細(xì)菌的耐藥性機(jī)制與抗生素的關(guān)系，開發(fā)研制對耐藥菌有活性的新的

7、抗生素，目前在開發(fā)酶抑制的復(fù)合劑已取得了進(jìn)展，如舒巴坦與氨芐西林（優(yōu)立新）、頭孢哌酮/舒巴坦（舒普深）、替卡西林與克拉維酸（特酶?。?、阿莫西林與克拉維酸（安酶?。?、哌拉西林與他唑巴坦（他唑西林），均取得較好的抗菌效果，尤其舒巴坦為穩(wěn)定，且高于克拉維酸，因此舒普深、優(yōu)立新等對產(chǎn)酶的金葡菌與多種G-桿菌有不可逆的抑制作用。此外，尋找新的敏感的抗生素也刻不容緩，尤其是針對耐藥基因、改變藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)或合成新的抗生素，并尋找新的預(yù)防耐藥的發(fā)生也很重要。???對于生物被膜形成的細(xì)菌難治性感染，目前認(rèn)為