嗅鞘細胞移植修復脊髓損傷的研究進展

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1、嗅鞘細胞移植修復脊髓損傷的研究進展作者：張志強　黃永輝　沈鐵城脊髓損傷(spinecordinjury，SCI)是骨科領域常見的疾病，損傷后果嚴重，給受害者個人和社會都帶來了巨大負擔。其治療一直是科學家和臨床醫(yī)生面臨的頗具挑戰(zhàn)性的問題。以往一直認為脊髓損傷后，將引起損傷段以下永久性感覺、運動和括約肌功能喪失。然而近年來研究發(fā)現(xiàn)，嗅神經(jīng)鞘細胞(olfactoryensheathingcells，OECs)不僅能促進軸突再生，且能引導再生的軸突重新進入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而與靶器官形成新的功能連接［1］。因此，OECs被認為是細胞移

2、植修復SCI中很有希望的種子細胞之一，并且具有潛在的臨床應用價值?！　?OECs促進SCI修復的功能　　OECs是目前唯一一種在成熟階段還有生長能力的特殊類型的膠質(zhì)細胞，廣泛分布于嗅黏膜、嗅神經(jīng)和嗅球的表面兩層(嗅神經(jīng)纖維層和嗅小球?qū)?。同時具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)中星形膠質(zhì)細胞與周圍神經(jīng)系統(tǒng)中雪旺氏細胞的某些特性，但是在發(fā)育、形態(tài)、免疫組織化學等諸多方面，又與其他類型的膠質(zhì)細胞存在一些差異。OECs修復SCI的作用機制尚未被闡明，可能包括以下幾個方面：　　1.1改變S損傷的局部環(huán)境功能　　在體外培養(yǎng)和體內(nèi)研究中發(fā)現(xiàn)，它能分泌大量不

3、同種類的神經(jīng)營養(yǎng)因子和支持因子，如BDNF、NGF、NT3、NT4，以及血小板源生長因子、神經(jīng)肽等［2］，嗅鞘細胞膜上有與細胞黏附和軸突生長有關的分子，如層黏連蛋白、含唾液酸的分子和神經(jīng)細胞黏附分子，這些特性為神經(jīng)軸突的再生建立了良好的內(nèi)在環(huán)境，有助于損傷軸突的伸長、生長，促進軸突到達靶點，幫助神經(jīng)功能恢復。比如，受損的上行感覺神經(jīng)元軸突對NGF、BDNF、NT3易感，受損的紅核脊髓和皮質(zhì)脊髓的軸突對BDNF易感，BDNF有促進紅核脊髓軸突再生，使皮質(zhì)脊髓軸突存活的能力。NT4可阻止大白鼠紅核脊髓的神經(jīng)元萎縮，并促進

4、紅核脊髓再生，GDNF能促進藍斑的去甲腎上腺素使神經(jīng)元存活和軸突再生?！　?.2促進軸突和髓鞘的再生　　Devon等［3］通過實驗證實在神經(jīng)脫髓鞘的情況下，OECs在體外能幫助神經(jīng)軸突髓鞘再生和加速神經(jīng)電生理傳導速度。Franklin等［4］則首先提出OECs能在體內(nèi)髓鞘再生。OECs不但能使單個神經(jīng)軸突髓鞘化，也能圍繞一組神經(jīng)軸突形成神經(jīng)束。最大優(yōu)點是利用其能誘導神經(jīng)軸突的再生和中樞神經(jīng)軸突的髓鞘再生雙重作用，促進神經(jīng)功能的恢復［5］。另外，在培養(yǎng)的OECs中加入鈣離子整合劑BAPTAAM可減少軸突的生長，間接證明了鈣離

5、子介導的細胞信號轉(zhuǎn)導途徑，對其發(fā)揮作用有重要的影響?！　?.3幫助神經(jīng)軸突穿越瘢痕和伸延作用　　OECs移植后所創(chuàng)造的微環(huán)境能抑制空洞形成和瘢痕增生，刺激感覺、運動軸突長入損傷區(qū)域。溶血磷酸酶(LPA)通過小分子鳥苷酸三磷酸酶(RhoGTPase）、促細胞分裂原活化蛋白激酶(MAＰK)和磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)的信號轉(zhuǎn)導級連通路影響ＯECs增殖、遷移和骨架蛋白的組裝，對其發(fā)揮特殊的作用有重要意義［7］。還有作為一種具有中樞神經(jīng)系統(tǒng)星形膠質(zhì)細胞和外周神經(jīng)系統(tǒng)雪旺氏細胞特性的獨特細胞類型，嗅鞘細胞在正常情況下也存在于中

6、樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，與中樞神經(jīng)的整合與在其內(nèi)的遷移是自然的，也就使得嗅鞘細胞所形成的支架橋梁—神經(jīng)膠質(zhì)橋，能夠穿越再生軸突無法通過的膠質(zhì)瘢痕，達到相應的靶點，恢復損傷的神經(jīng)功能［8］?！　?.4在脊髓實質(zhì)內(nèi)遷移的能力　　Verdue等［9］將預先標記的嗅鞘細胞注射到T12、L1脊髓處，15d后在T9、10，L4～L6的脊髓處發(fā)現(xiàn)這些預先標記的嗅鞘細胞。Boruch等［10］報道在脊髓背側半切后，嗅鞘細胞能在受損的脊髓背側遷移，但它們并沒進入未受損脊髓的腹側。最后，有試驗表明移植到宿主體內(nèi)的嗅鞘細胞能在宿主內(nèi)最長存活7個月［11］。

7、所有這些表明嗅鞘細胞有能力在受損部位為軸突再生和延伸提供一個較長時間的有利微環(huán)境。　　2OECs移植治療SCI的基礎研究狀況　　在不同的脊髓損傷動物模型中，被移植到成年鼠脊髓損傷區(qū)的OECs能與宿主的神經(jīng)實體組織融合為一體，幫助再生神經(jīng)軸突穿越抑制屏障和膠質(zhì)瘢痕組織，并伴隨再生的神經(jīng)軸突伸延到相應靶點?！　?997年LiY等［12］報道了他們的研究成果，在切斷皮質(zhì)脊髓束后移植OECs，6d后他們發(fā)現(xiàn)這些被切斷的皮質(zhì)脊髓束纖維沿著軸心向遠端伸展2～3mm，到3周后，伸展的軸突由雪旺細胞型OECs形成束，星形膠質(zhì)細胞型OECs形

8、成髓鞘，穿越損傷區(qū)，重新加入尾端的皮質(zhì)脊髓束中重建功能連接，大鼠前肢功能得到明顯恢復；Ramon等［13］選擇了脊髓橫斷損傷模型，觀察到OECs能促進軸突長距離的再生，再生軸突穿越了膠質(zhì)瘢痕區(qū)，進入脊髓遠斷端后可生長3cm。截癱的大鼠恢復了后肢的自主活動，能完全伸展并支撐體重，后肢輕觸覺及