抗癌藥喜樹(shù)堿類(lèi)似物的糖衍生物研發(fā)

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1、抗癌藥喜樹(shù)堿類(lèi)似物的糖衍生物開(kāi)發(fā)合作項(xiàng)目建議書(shū)一、項(xiàng)目名稱(chēng)抗癌藥喜樹(shù)堿類(lèi)似物的糖衍生物開(kāi)發(fā)二、項(xiàng)目的概況喜樹(shù)（CamptothecaacuminataDecne）是珙桐科植物，主要分布在我省東部、南部地區(qū)。速生，現(xiàn)主要作綠化行道樹(shù)。易繁殖，資源豐富。喜樹(shù)葉、莖、皮、根、果入藥，喜樹(shù)中含有多種生物堿，有些生物堿對(duì)人體毒副作用大。喜樹(shù)堿臨床用于治療胃癌、腸癌、膀胱癌、肝癌、白血病雖有較好療效，但引起骨髓抑制、嘔吐、腹瀉和嚴(yán)重出血等副作用，使喜樹(shù)堿的研究工作一度停頓。近些年，經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的藥理、毒理和代謝研究

2、和臨床應(yīng)用證明，喜樹(shù)堿及其類(lèi)似物對(duì)DNA拓樸異構(gòu)酶I有選擇性作用，屬DNA拓樸異構(gòu)酶抑制劑，使DNA單鏈斷裂，干擾DNA鏈的復(fù)制，使癌細(xì)胞死亡。在對(duì)肝癌細(xì)胞作用有較好的選擇性。在國(guó)內(nèi)外，探究高效低毒，無(wú)毒副作用的抗癌新藥受到重視。特別是歐、美、日本等發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)喜樹(shù)堿修飾、篩選出高效、低毒7-乙基-10-氨基甲酸酯類(lèi)喜樹(shù)堿，把喜樹(shù)堿類(lèi)似物高活性低毒抗癌藥的研究工作又推向高潮。我國(guó)科學(xué)工作者對(duì)喜樹(shù)堿類(lèi)似物研究做了許多工作。我們也于1994年成功地分離提純出高效低毒的10-羥基喜樹(shù)堿和喜樹(shù)堿。2002年研

3、制成功喜樹(shù)堿類(lèi)似物的糖衍生物并申請(qǐng)專(zhuān)利（03117566X）。臨床主要用的喜樹(shù)堿類(lèi)似物為喜樹(shù)堿和10-羥基喜樹(shù)堿的二種同型物抗癌藥Irinotecan（CPT-11）7-乙基-10（哌啶基-1-哌啶基）-羧氧喜樹(shù)堿和Topotecan(TPT)9-二甲氨基-10-羧基喜樹(shù)堿鹽酸鹽（國(guó)外專(zhuān)利），貴州漢方制藥公司生產(chǎn)的就是Topotecan(TPT)制品。Irinotecan，Topotecan喜樹(shù)堿類(lèi)似物應(yīng)用于治療癌癥患者，仍具有較大毒副作用和治療效果不盡人滿(mǎn)意。為了解決現(xiàn)臨床用的喜樹(shù)堿類(lèi)似物毒副作用

4、和溶解度小等問(wèn)題。目前，國(guó)內(nèi)外仍在進(jìn)行對(duì)喜樹(shù)堿類(lèi)似物的各種修飾研究，改善喜樹(shù)堿類(lèi)似物的毒副作用。我們對(duì)喜樹(shù)堿類(lèi)似物進(jìn)行化學(xué)修飾研究，解決喜樹(shù)堿類(lèi)似物臨床毒副作用大和溶解度小等問(wèn)題，為癌癥患者提供高效低毒抗癌新藥。該研究與株江水系貴州江段和長(zhǎng)江水系貴州江段種值喜樹(shù)退耕還林，防止水土流失與抗癌藥物資源和中藥現(xiàn)代化配套結(jié)合，開(kāi)發(fā)西部特色藥用資源，調(diào)整產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)，提高經(jīng)濟(jì)效益；對(duì)貴州退耕還林、水土保持和脫貧致富及農(nóng)業(yè)可持續(xù)發(fā)展都具有十分重要的意義。三、立項(xiàng)的條件及現(xiàn)狀1．立項(xiàng)的條件（1）資源條件：喜樹(shù)（Cam

5、ptothecaacuminataDecne）是珙桐科植物，主要分布在我省東部、南部地區(qū)。速生，現(xiàn)主要作綠化行道樹(shù)。易繁殖，資源豐富。（1）常規(guī)喜樹(shù)堿難溶，光熱不穩(wěn)定，副作用大。喜樹(shù)堿、10-羥基喜樹(shù)堿和7-乙基10-羥基喜樹(shù)堿等不溶于水和眾多有機(jī)溶劑。為了提高喜樹(shù)堿類(lèi)似物抗腫瘤活性，同時(shí)增加其穩(wěn)定性和水溶性，盡可能地降低其毒副作用，對(duì)具有嚴(yán)重副作用的喜樹(shù)堿和10-羥基喜樹(shù)堿,7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿進(jìn)行修飾研究，尋找水溶性好，穩(wěn)定，毒副作用小，有效地將所需量的喜樹(shù)堿類(lèi)似物藥物傳遞到靶組織。（3）

6、技術(shù)力量與技術(shù)依托：以貴州科學(xué)院生物研究所專(zhuān)利和發(fā)明人為技術(shù)依托。（4）具有我國(guó)自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)專(zhuān)利（03117566X），掌握核心技術(shù)，高附加值創(chuàng)新產(chǎn)品，可出口創(chuàng)匯。2．現(xiàn)狀據(jù)衛(wèi)生部提供的數(shù)據(jù)表明，我國(guó)居民每死亡5人中，即有1人死于癌癥；20世紀(jì)70年代，我國(guó)癌癥病人數(shù)為90萬(wàn)，死亡70萬(wàn)人。2000年，癌癥發(fā)病人數(shù)約180萬(wàn)~200萬(wàn)，占世界總數(shù)的1/5，死亡人數(shù)140萬(wàn)~150萬(wàn)，占世界總數(shù)的1/4。我國(guó)西部地區(qū)癌癥發(fā)病及死亡率的上升高于全國(guó)平均水平。貴州、甘肅、四川等省區(qū)明顯上升。胃癌、肝癌、食

7、道癌、宮頸癌、及鼻咽癌等高發(fā)區(qū)集中于西部地區(qū)。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2020年，每年新發(fā)癌癥病人數(shù)將達(dá)到1500萬(wàn)，癌癥將成為新世紀(jì)人類(lèi)的第一殺手。將成為全球最大的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前在國(guó)際市場(chǎng)上每公斤喜樹(shù)堿售價(jià)略1萬(wàn)美元左右，每公斤10-羥基喜樹(shù)堿高達(dá)25萬(wàn)美元左右。1995年-1997年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)產(chǎn)的二種同型物抗癌新藥（CPT-11）和Topotecan(TPT)。經(jīng)過(guò)系統(tǒng)的藥理、毒理和代謝研究后推薦臨床應(yīng)用證明對(duì)DNA拓樸異物酶作用有選擇性，HCPT屬DNA拓樸酶工抑制劑，使DNA單鏈斷裂，

8、干擾DNA鏈的復(fù)制，使癌細(xì)胞死亡。在對(duì)肝癌細(xì)胞作用的研究中，證明CPT能選擇性抑制甲胎蛋白的升高，而不影響白蛋白的分泌，證明喜樹(shù)堿類(lèi)似物對(duì)癌細(xì)胞作用有較好的選擇性。該研究項(xiàng)目將與株江水系貴州江段和長(zhǎng)江水系貴州江段種植喜樹(shù)退耕還林，防止水土流失與抗癌藥物資源配套結(jié)合，開(kāi)發(fā)西部資源和特色藥用資源，對(duì)貴州退耕還林、水土保持和脫貧致富都具有十分重要的意義。該成果具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的高純度、高活性、低毒喜樹(shù)堿類(lèi)似物的糖衍生物，市場(chǎng)前景更加廣闊。四、市場(chǎng)分析（經(jīng)濟(jì)效益分析）年產(chǎn)20