異氟醚對器官缺血再灌注損傷保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展

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1、異氟醚對器官缺血再灌注損傷保護(hù)作用機(jī)制的研究進(jìn)展近年來,隨著臨床上溶栓療法、導(dǎo)管技術(shù)、動脈搭橋術(shù)、心臟復(fù)蘇、心臟外科體外循環(huán)、斷肢再植和器官移植等方法的建立和推廣應(yīng)用,使許多組織器官缺血后得到血液再灌注。缺血再灌注損傷(ischemiareperfusioninjury.IRI)指的是缺血后的再灌注不僅不能使組織器官功能恢復(fù),反而加重組織器官的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷。探索缺血再灌注損傷的特點、規(guī)律和發(fā)生機(jī)制,已成為當(dāng)今醫(yī)學(xué)的研究熱點。以異氟醚為代表的揮發(fā)性吸入麻醉藥對于許多器官的缺血再灌注損傷具有細(xì)胞水平的多臟器保護(hù)

2、效應(yīng),其保護(hù)作用機(jī)制尚不完全清楚,但到現(xiàn)今為止國內(nèi)外所進(jìn)行的許多研究都充分地顯示了該類藥物具有明顯的多臟器保護(hù)作用,現(xiàn)將其保護(hù)機(jī)制綜述如下:1心肌保護(hù)作用機(jī)制1.1激活線粒體ATP敏感性鉀通道(KATP)線粒體ATP敏感性鉀離子通道(KATP)普遍存在于心肌和冠脈血管,在保護(hù)心肌缺血再灌注損傷中起著重要作用。異氟醚可以通過作用于心肌細(xì)胞膜上的腺苷A1受體,激活A(yù)TP敏感性鉀通道[1]。異氟醚也可以直接激活KATP通道,而不依賴于腺昔、蛋白激酶C、酪氨酸激酶、p38絲裂原活化蛋白激酶等[2]。KATP通道開放,K+

3、外流,減弱細(xì)胞膜的去極化,縮短心肌動作電位時程((APD),從而降低電壓門控通道Ca2+內(nèi)流的持續(xù)時間,使Ca2+內(nèi)流減少,增加Na+-Ca2+交換時間,使Ca2+外流增加,細(xì)胞內(nèi)Ca2+下降,最終導(dǎo)致平滑肌舒張,冠脈血流量增加。異氟醚的心肌保護(hù)作用可以被選擇性KATP通道抑止劑磺脲類藥物所抑制[3]。1.2激活腺苷A1受體腺苷在心臟缺血再灌注損傷保護(hù)中起重要作用,能降低氧衍生的自由基形成,抑制白細(xì)胞粘附到血管內(nèi)皮,刺激糖分解,改善缺血期間的能量平衡,抑制L型Ca2+通道的Ca2+內(nèi)流,從而減輕心肌損害。此外,腺

4、昔A1受體與心室肌及冠脈血管KATP通道相偶聯(lián),腺苷受體激活可使KATP通道開放[1]。用高選擇性腺苷A1受體阻斷劑DPCPX(一種黃嘌呤衍生物)能減弱異氟烷等吸入麻醉藥的心臟保護(hù)效應(yīng),表明吸入麻醉藥通過激活腺苷受體介導(dǎo)心臟保護(hù)作用[4]。1.3激活蛋白激酶C-ε蛋白激酶C(PKC)是細(xì)胞內(nèi)一類重要的激酶,能使有關(guān)蛋白磷酸化。PKC能通過降低通道對細(xì)胞內(nèi)ATP的敏感性而激活,除腺昔受體外,還有其他很多心臟受體(如M、α、β等)的興奮均可使PKC激活。PKC有很多同工酶,其中PKC-ε在異氟醚預(yù)處理保護(hù)心肌缺血再灌

5、注損傷中發(fā)揮很重要的作用。PKC-ε有可能在受體與線粒體ATP敏感性鉀通道(KATP)通道之間起橋梁作用,從而調(diào)節(jié)異氟醚與KATP通道的作用,使KATP通道開放,而PKC-δ的上述作用很弱[5]。PKC-ε、PKC-δ和SrcPTK(酪氨酸蛋白激酶)的活化可以間接調(diào)節(jié)異氟醚的預(yù)處理,而KATP通道的開放和活性氧蔟的產(chǎn)生則是它們作用的下游靶點[6]。1.4減輕細(xì)胞Ca2+超載揮發(fā)性麻醉藥具有阻斷電壓門控性Ca2+通道的作用,還可以刺激肌漿網(wǎng)對Ca2+的攝取。異氟醚等揮發(fā)性麻醉藥可減少電壓門控通道的Ca2+內(nèi)流,降低

6、胞質(zhì)的Ca2+濃度。同時還抑制Na+-Ca2+交換,降低興奮期Ca2+內(nèi)流和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2+釋放。此外,異氟醚還通過前述的激活腺昔A1受體和KATP通道而降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載,產(chǎn)生心臟保護(hù)作用。1.5減少心肌再灌注期的自由基產(chǎn)生心肌再灌注期黃嘌呤氧化酶的形成增多,中性粒細(xì)胞被激活,通過吞噬細(xì)胞的呼吸爆發(fā),氧耗量顯著增加,線粒體內(nèi)超氧化物歧化酶(SOD)減少和活性降低,兒茶酚氨分泌增加,這些因素都使具有細(xì)胞毒性的氧自由基生成增加。大量的氧自由基可以導(dǎo)致脂質(zhì)過氧化增強(qiáng),引起細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載,引起DNA斷裂和染色體畸

7、變,促進(jìn)蛋白質(zhì)變性和酶活性降低,誘導(dǎo)炎癥介質(zhì)產(chǎn)生,導(dǎo)致心肌損害增加。異氟醚明顯抑制再灌注后心肌SOD活力的下降,間接減輕了氧自由基對心肌組織的損害,從而進(jìn)一步保護(hù)了線粒體的氧化磷酸化,減輕再灌注損傷。1.6增強(qiáng)NO的防御作用NO與活性氧中O2-快速反應(yīng)生成過氧亞硝基(ONOO-)而滅活,而ONOO-進(jìn)一步分解成羥自由基和NO2。在正常情況下內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO大大超過O2-,結(jié)果NO呈現(xiàn)有利的生理作用,包括抑制血小板聚集、抑制中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮黏附、血管舒張和抑制微血管通透性。但在缺血和再灌注后,由于O2-的過量產(chǎn)生和

8、NO的生成受到抑制,從而的O2-形成超過NO,于是NO的許多防御作用喪失。異氟醚等揮發(fā)性全麻藥誘導(dǎo)的藥物預(yù)處理通過NO介導(dǎo),并能增強(qiáng)NO的防御作用。在SmulTM等人的研究中,地氟醚誘導(dǎo)的預(yù)處理能顯著降低缺血再灌注模型中兔的心肌梗死面積,并且這個保護(hù)效應(yīng)效應(yīng)能被選擇性一氧化氮合酶(NOS)抑制劑L-亮氨酰-β-奈酰胺(L-NA)所阻斷,因此,NO介導(dǎo)了地氟醚誘導(dǎo)的預(yù)處理作

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