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1、改善胰島素抵抗藥物的研究概況【關(guān)鍵詞】胰島素抵抗；,,噻唑烷二酮類；,,雙胍類；,,β 關(guān)鍵詞：胰島素抵抗；噻唑烷二酮類；雙胍類；β腎上腺素受體阻斷劑；中藥 近10年來(lái)，隨著對(duì)高血壓病、冠心病、糖尿病等疾病的深入研究，胰島素抵抗（insulinresistanceIR）現(xiàn)象已成為各國(guó)學(xué)者研究的熱點(diǎn)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明,IR是指胰島素的外周靶組織對(duì)內(nèi)源性或外源性胰島素的敏感性和反應(yīng)性降低,導(dǎo)致正常量的胰島素產(chǎn)生低于正常的生理效應(yīng),常與高胰島素血癥、糖尿病、肥胖癥、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、冠心病等并
2、存,是心血管疾病的重要危險(xiǎn)因素〔1〕。據(jù)一項(xiàng)大型研究顯示,IR在2型糖尿病患者中占69.7%，而在糖調(diào)節(jié)異常(IGR,空腹血糖減損或糖耐量異常)中占48.6%，在高血壓患者中為38.9%，高甘油三酯(TG)/低高密度脂蛋白患者中為69.1%，超重(肥胖)患者中為40.2%〔2〕。因此，探索如何改善IR的治療，必然使糖尿病、心血管病的治療上升到一個(gè)新的臺(tái)階，開辟一個(gè)新的紀(jì)元。目前IR的治療可采取綜合的方法，即合理膳食，適量運(yùn)動(dòng)，藥物治療。在膳食方面，多食用粗糧、蔬菜(其中的纖維素能延緩腸內(nèi)葡萄糖的
3、吸收)，并要戒煙，還要強(qiáng)調(diào)藥物治療?，F(xiàn)就藥物在改善IR方面的情況作一概述?！ ?噻唑烷二酮類（TZD） 目前已開發(fā)TZD有曲格列酮、羅格列酮、吡格列酮、塞格列酮、恩格列酮等，其中曲格列酮因嚴(yán)重的肝毒性于2000年被禁用，目前臨床上應(yīng)用的主要是羅格列酮、吡格列酮。羅格列酮能增強(qiáng)機(jī)體對(duì)胰島素的敏感性，目前臨床上已廣泛用于對(duì)IR的干預(yù)治療。眾學(xué)者分別從動(dòng)物和患者兩方面研究了羅格列酮改善IR的作用機(jī)制。有學(xué)者認(rèn)為〔3〕,羅格列酮能顯著增加已經(jīng)降低了的IR大鼠骨骼肌中骨骼肌蛋白激酶B(PKB)表達(dá)的影響
4、，PKB的表達(dá)，部分恢復(fù)受損的胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),進(jìn)而明顯改善IR。另一學(xué)者認(rèn)為〔4〕，羅格列酮具有良好的胰島素增敏作用，是因其具有降低游離脂肪酸，改善胰島素敏感性的作用,其能增加肌組織UCP-3、肝臟UCP-2的基因表達(dá)，表明它增敏的作用可能與肌組織UCP-3表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。而UCPs是線粒體內(nèi)膜的質(zhì)子轉(zhuǎn)運(yùn)子，在ATP合成過(guò)程中它能解偶聯(lián)電子轉(zhuǎn)移，將物質(zhì)氧化和ATP合成分離，使氧化產(chǎn)生的能量以熱量形式散發(fā)出去。應(yīng)用培養(yǎng)細(xì)胞與化學(xué)解偶聯(lián)劑孵育,發(fā)現(xiàn)化學(xué)解偶聯(lián)劑能增加細(xì)胞攝取葡萄糖的能力。另一研究者〔5
5、〕通過(guò)觀察糖尿病患者用羅格列酮治療前后血糖、血清瘦素、胰島素變化，了解羅格列酮對(duì)糖尿病患者血清瘦素、IR的影響，探討血清瘦素與IR的相互關(guān)系。研究結(jié)果表明，用羅格列酮治療可明顯降低糖尿病患者血糖和血清瘦素水平,改善IR。除此之外，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)TZD的降糖作用的機(jī)制主要為:通過(guò)與過(guò)氧化物酶增殖物受體γ(PPAR-γ)結(jié)合，調(diào)節(jié)某些特定基因的轉(zhuǎn)錄,如脂肪組織中的脂蛋白酯酶、FFA結(jié)合蛋白、GluT2，GluT4以及乙酰輔酶A合成酶，從而導(dǎo)致血三酰甘油分解，增加脂肪組織三酰甘油合成，增加胰島素敏感性；增加
6、糖代謝關(guān)鍵酶基因的轉(zhuǎn)錄，提高胰島素的敏感性；抑制腫瘤壞死因子（TNF）和瘦素基因的表達(dá)，促進(jìn)GluT4在骨骼肌中的表達(dá)，提高胰島素的敏感性；增加脂肪組織解偶聯(lián)蛋白基因的表達(dá)，改善胰島素的敏感性?！ ?雙胍類 常用的雙胍類藥物主要是二甲雙胍。該藥主要通過(guò)抑制糖異生和糖原的分解，減少肝糖的輸出，促進(jìn)骨骼肌、脂肪等組織攝取和利用葡萄糖，促進(jìn)胰島素與其受體的結(jié)合，活化受體B亞基的酪胺酸激酶，促進(jìn)糖原合成酶的活性和Glucosetransporter21，GluT1，GluT1的轉(zhuǎn)位，從而改善IR；二甲
7、雙胍還可輕度減輕體重；體重的減輕、脂肪的減少也可改善IR?！ ?α-糖苷酶抑制劑 目前臨床上應(yīng)用的α-糖苷酶抑制劑有阿卡波糖、伏列格波糖、本格列醇等。它們主要通過(guò)減少葡萄糖的吸收，降低餐后血糖而減輕葡萄糖所誘發(fā)的IR，提高高胰島素血癥患者的胰島素敏感性?！ ?β-腎上腺素受體阻斷劑 近年來(lái)開發(fā)的第3代不僅具有非選擇性β1和β2受體阻斷作用，而且對(duì)α1-腎上腺素受體也有阻斷作用的卡洛地平，在降壓效果、預(yù)防心肌肥厚、心室重塑、心衰以及對(duì)代謝的影響方面均有良好作用，對(duì)IR是否具有改善呢？國(guó)內(nèi)學(xué)者陳
8、培莉〔6〕采用自身前后對(duì)照研究了58例服用卡洛地平10mg，2次/d，療程為6周的高血壓Ⅰ期或Ⅱ期患者治療前后血壓及血糖、血脂和胰島素敏感性的變化。其結(jié)果表明服用卡洛地平后高血壓患者的收縮壓（SBP）和舒張壓(DBP)的下降,與治療前對(duì)照有差異（P0.05）；治療前后空腹血糖、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）無(wú)顯著性變化，但胰島素敏感指數(shù)（ISI）增加，有差異（P0.05）,所以，從研究中可以看出，卡洛地平能有效控制高血壓患者
