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1、炎癥與胰島素抵抗關(guān)系研究概況【關(guān)鍵詞】炎癥；胰島素抵抗；綜述胰島素抵抗（insulinresistance,IR）是指胰島素的外周組織及靶器官或靶組織，主要是肝臟、脂肪組織、骨骼肌對胰島素的敏感性及反應(yīng)性降低，致正常量的胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于正常水平。IR是2型糖尿病（type2diabetesmellitus,T2DM）發(fā)病中的主要環(huán)節(jié)，但形成IR的機制復(fù)雜，雖然進行了大量的研究，但至今其分子機制尚未完全闡明。近年來炎癥學(xué)說備受關(guān)注，認為T2DM是一種自身免疫與慢性低度炎癥性疾病，其中，炎癥導(dǎo)致胰
2、島素抵抗是關(guān)鍵因素。1炎癥來源胰島素抵抗是一種慢性非特異性炎癥，這種炎癥由先天免疫所介導(dǎo)，由炎癥因子、免疫系統(tǒng)及脂肪組織所共同參與。目前，胰島素抵抗所涉及的炎癥因子主要包括：①炎癥細胞：單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞、樹突狀細胞等，還有近年來隨著脂肪因子的不斷被發(fā)現(xiàn)，認識到脂肪組織不僅是供能量貯存的器官，而且由于同巨噬細胞具有共同來源，也是一種炎癥細胞。②細胞因子：TNF-α、IL-1、IL-6、單核細胞趨化蛋白-1（MCP-1）、蛋白纖溶酶原激活抑制物-1（PAI-1）、細胞間黏附因子等
3、。③急性反應(yīng)蛋白：主要由肝細胞產(chǎn)生，如CRP、纖維蛋白原、血清淀粉樣A蛋白、α-酸性糖蛋白等。④脂肪細胞因子：脂聯(lián)素、抵抗素及瘦素等。2炎癥與胰島素抵抗的相關(guān)性TNF-α可由多種細胞如單核細胞、巨噬細胞、中性粒細胞、自然殺傷細胞及肥大細胞等產(chǎn)生、分泌，近來研究表明非免疫細胞如脂肪細胞、骨骼肌細胞也具有合成與分泌GTTNF-α的功能。TNF-α的生物學(xué)效應(yīng)是通過與細胞膜上的受體結(jié)合后實現(xiàn)的，通常認為是由TNF-R1介導(dǎo)的。TNF-α在胰島素抵抗形成具有重要作用。在肥胖與IR的嚙齒動物模型中，脂肪組織中的T
4、NF-α水平是升高的。在飲食誘導(dǎo)加遺傳性肥胖的小鼠模型中，其小鼠存在有TNF-α信號遺傳缺陷，但能顯著改善胰島素受體（IR）信號轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善胰島素敏感性[1]。以及在一些動物模型中，用可溶TNF-α受體中的TNF-α之后，發(fā)現(xiàn)可使胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)增強，從而提高胰島素敏感性[2]。國內(nèi)也有研究探討了T2DM患者中TNF-α與胰島素抵抗的關(guān)系，結(jié)果顯示TNF-α水平在患者中明顯升高，是胰島素抵抗中的重要的危險因素之一，它能加重患者的胰島素抵抗[3]。以下證據(jù)均證明了TNF-α與肥胖、IR及T2DM三者之間直
5、接相關(guān)。CRP為急性期反應(yīng)蛋白，主要由肝細胞在前炎性細胞因子，如TNF-α、IL-1、IL-6等刺激下所分泌的炎癥介質(zhì)。研究認為在T2DM患者中，CRP呈低度的慢性炎癥，并且是T2DM患者獨立的危險因素[4]。同時在一項日本的前瞻性研究中，也證實了在排除多項混雜因素之后，隨著hsCRP含量的增加，發(fā)生糖尿病的風(fēng)險顯著提高，可成為T2DM發(fā)生的預(yù)測因子[5]。6IL-6主要來源于單核細胞、巨噬細胞、血管內(nèi)皮細胞、成纖維細胞、T細胞等，活化的單核細胞是其主要來源。脂肪細胞也可分泌，人體總IL-6的30%來自
6、脂肪組織，故肥胖產(chǎn)生的IL-6可明顯增加。國內(nèi)一項研究表明，在T2DM肥胖中，存在更嚴(yán)重的胰島素抵抗，IL-6水平顯著升高，IL-6與胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、BMI、頸動脈中層厚度（IMT）成正相關(guān)，在用TZDs治療后，患者中胰島素抵抗、IL-6水平明顯改善，特別是在肥胖組中，說明了IL-6參與了T2DM胰島素抵抗的發(fā)生[6]。李偉民[7]研究也證實了IL-6與胰島素抵抗相關(guān)，并且在控制了BMI、體脂含量后，IL-6仍然于ISI相關(guān)。3胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路胰島素與靶細胞的胰島素受體結(jié)合導(dǎo)致受體激
7、活，然后啟動細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生一系列細胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與酶促級聯(lián)反應(yīng)，將信號在胞內(nèi)逐級傳遞并放大，最終將信號傳至靶器官而產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。胰島素信號傳導(dǎo)通路主要有兩條：A.IRS-1-PI3-K-PKB/Akt途徑：①胰島素與IR結(jié)合，激活I(lǐng)R的酪氨酸蛋白激酶（PTK）。②PTK除使IR自身磷酸化，還使胰島素受體底物（IRS）酪氨酸殘基磷酸化，主要為IRS-1，③IRS是一種接頭蛋白，IRS磷酸化的酪氨酸殘基可與胞內(nèi)中含有肉瘤同源區(qū)段2（SH2）蛋白質(zhì)結(jié)合，磷脂酰肌醇-3激酶（PI3-K）含有S
8、H2，與IRS-1結(jié)合后，PI3-K磷酸化。④PI3-K活化蛋白激酶B（PKB）或Ser/Thr蛋白激酶Akt，該途徑主要是調(diào)節(jié)糖原、脂肪與蛋白質(zhì)合成。B.經(jīng)促分裂原活化蛋白激酶（Shc/Raf/MAPK）途徑：胰島素與IR結(jié)合，激活的PTK通過接頭蛋白（如Shc和Grb2）與鳥苷酸交換因子SOS、Ras形成復(fù)合物，活化的Ras-GTP啟動了Ras-Raf-MAPK途徑，該通路主要與細胞的增殖分化相連。4炎癥致胰島素抵抗的分子機制IR或IR
