炎癥與胰島素抵抗關(guān)系研究概況.doc

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1、【關(guān)鍵詞】炎癥；胰島素抵抗；綜述胰島素抵抗（insulinresistance,ir）是指胰島素的外周組織及靶器官或靶組織，主要是肝臟、脂肪組織、骨骼肌對(duì)胰島素的敏感性及反應(yīng)性降低，致正常量的胰島素產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)低于正常水平。ir是2型糖尿病（type2diabetesmellitus,t2dm）發(fā)病中的主要環(huán)節(jié)，但形成ir的機(jī)制復(fù)雜，雖然進(jìn)行了大量的研究，但至今其分子機(jī)制尚未完全闡明。近年來(lái)炎癥學(xué)說(shuō)備受關(guān)注，認(rèn)為t2dm是一種自身免疫與慢性低度炎癥性疾病，其中，炎癥導(dǎo)致胰島素抵抗是關(guān)鍵因素。1.炎癥來(lái)源胰島素抵抗是一種慢性非特異

2、性炎癥，這種炎癥由先天免疫所介導(dǎo)，由炎癥因子、免疫系統(tǒng)及脂肪組織所共同參與。目前，胰島素抵抗所涉及的炎癥因子主要包括：①炎癥細(xì)胞：?jiǎn)魏思?xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞等，還有近年來(lái)隨著脂肪因子的不斷被發(fā)現(xiàn)，認(rèn)識(shí)到脂肪組織不僅是供能量貯存的器官，而且由于同巨噬細(xì)胞具有共同來(lái)源，也是一種炎癥細(xì)胞。②細(xì)胞因子：tnf-α、il-1、il-6、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（mcp-1）、蛋白纖溶酶原激活抑制物-1（pai-1）、細(xì)胞間黏附因子等。③急性反應(yīng)蛋白：主要由肝細(xì)胞產(chǎn)生，如crp、纖維蛋白原、血清淀粉樣a蛋白、α-酸性糖

3、蛋白等。④脂肪細(xì)胞因子：脂聯(lián)素、抵抗素及瘦素等。2.炎癥與胰島素抵抗的相關(guān)性tnf-α可由多種細(xì)胞如單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞及肥大細(xì)胞等產(chǎn)生、分泌，近來(lái)研究表明非免疫細(xì)胞如脂肪細(xì)胞、骨骼肌細(xì)胞也具有合成與分泌gttnf-α的功能。tnf-α的生物學(xué)效應(yīng)是通過(guò)與細(xì)胞膜上的受體結(jié)合后實(shí)現(xiàn)的，通常認(rèn)為是由tnf-r1介導(dǎo)的。tnf-α在胰島素抵抗形成具有重要作用。在肥胖與ir的嚙齒動(dòng)物模型中，脂肪組織中的tnf-α水平是升高的。在飲食誘導(dǎo)加遺傳性肥胖的小鼠模型中，其小鼠存在有tnf-α信號(hào)遺傳缺陷，但能顯著改善胰島素受

4、體（ir）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)能力，改善胰島素敏感性[1]。以及在一些動(dòng)物模型中，用可溶tnf-α受體中的tnf-α之后，發(fā)現(xiàn)可使胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)增強(qiáng)，從而提高胰島素敏感性[2]。國(guó)內(nèi)也有研究探討了t2dm患者中tnf-α與胰島素抵抗的關(guān)系，結(jié)果顯示tnf-α水平在患者中明顯升高，是胰島素抵抗中的重要的危險(xiǎn)因素之一，它能加重患者的胰島素抵抗[3]。以下證據(jù)均證明了tnf-α與肥胖、ir及t2dm三者之間直接相關(guān)。crp為急性期反應(yīng)蛋白，主要由肝細(xì)胞在前炎性細(xì)胞因子，如tnf-α、il-1、il-6等刺激下所分泌的炎癥介質(zhì)。研究認(rèn)為在t2dm患者中

5、，crp呈低度的慢性炎癥，并且是t2dm患者獨(dú)立的危險(xiǎn)因素[4]。同時(shí)在一項(xiàng)日本的前瞻性研究中，也證實(shí)了在排除多項(xiàng)混雜因素之后，隨著hscrp含量的增加，發(fā)生糖尿病的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高，可成為t2dm發(fā)生的預(yù)測(cè)因子[5]。il-6主要來(lái)源于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、t細(xì)胞等，活化的單核細(xì)胞是其主要來(lái)源。脂肪細(xì)胞也可分泌，人體總il-6的30%來(lái)自脂肪組織，故肥胖產(chǎn)生的il-6可明顯增加。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)研究表明，在t2dm肥胖中，存在更嚴(yán)重的胰島素抵抗，il-6水平顯著升高，il-6與胰島素抵抗指數(shù)（homa-ir）、bmi、

6、頸動(dòng)脈中層厚度（imt）成正相關(guān)，在用tzds治療后，患者中胰島素抵抗、il-6水平明顯改善，特別是在肥胖組中，說(shuō)明了il-6參與了t2dm胰島素抵抗的發(fā)生[6]。李偉民[7]研究也證實(shí)了il-6與胰島素抵抗相關(guān)，并且在控制了bmi、體脂含量后，il-6仍然于isi相關(guān)。1.胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路胰島素與靶細(xì)胞的胰島素受體結(jié)合導(dǎo)致受體激活，然后啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，產(chǎn)生一系列細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)導(dǎo)分子與酶促級(jí)聯(lián)反應(yīng)，將信號(hào)在胞內(nèi)逐級(jí)傳遞并放大，最終將信號(hào)傳至靶器官而產(chǎn)生一系列生物學(xué)效應(yīng)。胰島素信號(hào)傳導(dǎo)通路主要有兩條：a.irs-1-pi3-k-

7、pkb/akt途徑：①胰島素與ir結(jié)合，激活ir的酪氨酸蛋白激酶（ptk）。②ptk除使ir自身磷酸化，還使胰島素受體底物（irs）酪氨酸殘基磷酸化，主要為irs-1，③irs是一種接頭蛋白，irs磷酸化的酪氨酸殘基可與胞內(nèi)中含有肉瘤同源區(qū)段2（sh2）蛋白質(zhì)結(jié)合，磷脂酰肌醇-3激酶（pi3-k）含有sh2，與irs-1結(jié)合后，pi3-k磷酸化。④pi3-k活化蛋白激酶b（pkb）或ser/thr蛋白激酶akt，該途徑主要是調(diào)節(jié)糖原、脂肪與蛋白質(zhì)合成。b.經(jīng)促分裂原活化蛋白激酶（shc/raf/mapk）途徑：胰島素與ir結(jié)合，激活

8、的ptk通過(guò)接頭蛋白（如shc和grb2）與鳥苷酸交換因子sos、ras形成復(fù)合物，活化的ras-gtp啟動(dòng)了ras-raf-mapk途徑，該通路主要與細(xì)胞的增殖分化相連。2.炎癥致胰島素抵抗的分子機(jī)制ir或ir后缺陷都可導(dǎo)致胰島素信