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《肝臟缺血再灌注損傷發(fā)生機(jī)制和預(yù)防 》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線(xiàn)閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫(kù)。
1、肝臟缺血再灌注損傷發(fā)生機(jī)制和預(yù)防缺血再灌注損傷是由1960年Jennings首先提出的，是指組織器官缺血后再灌注，不僅不能使組織器官功能恢復(fù)，反而加重組織器官的功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷。缺血再灌注損傷在許多重要器官包括心、肝、肺、腎、胃腸道等均可發(fā)生。肝臟缺血再灌注損傷（HIRI）是肝臟外科手術(shù)中常見(jiàn)的病理過(guò)程，多見(jiàn)于休克、需要阻斷肝臟血流的肝外科手術(shù)以及肝移植術(shù)等病理生理過(guò)程中。其發(fā)生的病理生理機(jī)制復(fù)雜，有諸多因素參與其中，形成相互制約和相互促進(jìn)的關(guān)系。包括炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和血小板聚集，反應(yīng)性氧中間物（ROI）的產(chǎn)生和釋放、各種炎性介質(zhì)（如黏附分子和
2、白三烯）和血管活性物（如一氧化氮和內(nèi)皮素等產(chǎn)生有關(guān)）[1]。一 肝臟缺血－再灌注損傷的發(fā)生機(jī)制1反應(yīng)性氧中間物（ROI）的產(chǎn)生和釋放：肝臟缺氧期間大量堆積的ATP代謝產(chǎn)物次黃嘌呤和氧發(fā)生反應(yīng)。產(chǎn)生ROI（如過(guò)氧化物和高活性的羥基物）。由于ROI在結(jié)構(gòu)上即其外軌道上有一個(gè)或多個(gè)不配對(duì)電子特點(diǎn)，因而使ROI具有高度活性和潛在的毒性。肝臟缺血缺氧期間產(chǎn)生的ROI可以通過(guò)以下幾個(gè)機(jī)制損傷細(xì)胞：①選擇性地?fù)p傷相鄰分子如脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸；②增加信號(hào)傳遞，使嗜中性粒細(xì)胞產(chǎn)生趨化性和被激活；③與NO反應(yīng)產(chǎn)生高度毒性的過(guò)氧化物[2]。大量的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床病例
3、證明ROI不僅在再灌注期間明顯增加，且可持續(xù)24h以上，其產(chǎn)生的量與再灌注損傷呈正相關(guān)。2炎性細(xì)胞的聚集在缺血再灌注損傷的組織中有中性粒細(xì)胞在損傷區(qū)域大量聚集和黏附，其聚集和黏附能力與白三烯B4(TB4)、血小板活化因子(plateletactivatingfactor,PAF)、腫瘤壞死因子(α-tumornecrosis,TNF-α)、白介素1(IL-1)等表達(dá)有關(guān)[3－4]。聚集和黏附的中性粒細(xì)胞可通過(guò)以下機(jī)制損傷組織器官：①聚集和黏附的中性粒細(xì)胞通過(guò)激活煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶（彈力酶、蛋白酶和膠原酶）釋放增加蛋白溶解酶降解細(xì)胞
4、外網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的所有成分，破壞完整細(xì)胞和使免疫球蛋白、補(bǔ)體和凝血因子失去活性；②中性粒細(xì)胞釋放的彈力酶與ROI可以相互作用，ROI通過(guò)蛋氨酸氧化使彈力酶的抑制劑21－抗胰蛋白酶失活；③另外ROI又可以由GMP-140等黏附分子調(diào)節(jié)后，促使粒細(xì)胞黏附于微血管內(nèi)皮。因此，肝臟缺血再灌注損傷時(shí)，粒細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞黏附和ROI之間的相互作用加重了組織結(jié)構(gòu)的損傷。3血管活性物質(zhì)和缺血再灌注損傷3.1一氧化氮：一氧化氮（NO）是能夠使粒細(xì)胞發(fā)生黏附作用的重要介質(zhì)，是由L－精氨酸通過(guò)NO合成酶合成的，其突出的作用是松弛血管平滑肌和抑制血小板聚集[5-7]。NO可
5、通過(guò)以下作用機(jī)制參與肝臟的缺血再灌注損傷：①NO可與ROI競(jìng)爭(zhēng)過(guò)氧化物歧化酶的介質(zhì)，形成過(guò)氧化氮物，引起血管收縮，形成再灌注損傷中竇狀隙血流停滯和無(wú)再流的現(xiàn)象；②NO還可通過(guò)繼發(fā)性介質(zhì)cGMP引起血管擴(kuò)張，最終引起微循環(huán)的淤滯和再灌注損傷。3.2內(nèi)皮素：內(nèi)皮素屬于血管活性肽族，可以分為ET-1、ET-2、ET-3三種，其中ET-1是最重要的血管收縮劑，可引起全身動(dòng)脈和靜脈系統(tǒng)血管收縮。大量的實(shí)驗(yàn)證明，ET-1會(huì)導(dǎo)致肝臟竇狀隙收縮，血流減少，引起再灌注損傷中的無(wú)再流現(xiàn)象，且呈劑量依賴(lài)型。3.3血小板活化因子：血小板活化因子（PAF）是自身有效磷
6、脂，具有血管活性和炎性介質(zhì)前體的特點(diǎn)，參與再灌注損傷。其作用機(jī)理主要是誘發(fā)血小板聚集和主要炎性細(xì)胞釋放各種蛋白酶和細(xì)胞因子等介質(zhì)。另外ROI能通過(guò)增加內(nèi)皮細(xì)胞和血小板對(duì)鈣離子（激活的PLA2）的通透性促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、粒細(xì)胞和血小板釋放PAF。3.4白三烯：白三烯（LTB4）是花生四烯酸的代謝物，來(lái)源于Kupffer細(xì)胞[8]，通過(guò)5-脂肪氧合酶途徑產(chǎn)生。白三烯在缺血再灌注損傷中明顯升高，參與肝臟缺血－再灌注損傷。另外ROI能通過(guò)增加細(xì)胞內(nèi)的自由鈣激活胞漿膜上的PLA2，而PLA2又能把細(xì)胞膜上的磷脂轉(zhuǎn)化為花生四烯酸增加白三烯的產(chǎn)物。4肝臟里不同
7、細(xì)胞成分參與了肝臟缺血－再灌注損傷4.1Kupffer細(xì)胞：已經(jīng)有研究證實(shí)，Kupffer細(xì)胞參與缺血－再灌注損傷，其具體的作用機(jī)理是Kupffer細(xì)胞可以釋放大量的炎性介質(zhì)（IL-1和IL-8），吸引中性粒細(xì)胞和產(chǎn)生ROI；同時(shí)被激活的Kupffer細(xì)胞能釋放TNF-α，TNF-α能誘發(fā)內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)皮素1（ET-1），共同損傷器官組織[9-11]。在病理標(biāo)本上表現(xiàn)為肝小葉中央?yún)^(qū)域周?chē)忻黠@缺氧改變，電鏡顯示Kupffer細(xì)胞有許多片層足和偽足。4.2星狀細(xì)胞：星狀細(xì)胞位于肝臟Disse間隙內(nèi)皮細(xì)胞，環(huán)繞毛細(xì)血管，其功能是調(diào)節(jié)肝竇狀隙血流。
8、肝再灌注損傷時(shí)，ET-1和P物質(zhì)等血管活性物質(zhì)可以使星狀細(xì)胞收縮，另外自由基也能激活星狀細(xì)胞，導(dǎo)致竇狀隙收縮，血流淤積、缺氧和進(jìn)一步釋放炎性介質(zhì)，形成惡性循環(huán)，甚至
