肝臟缺血再灌注的損傷機制及和防治

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1、肝臟缺血再灌注的損傷機制及和防治摘要：缺血再灌注損傷是Jennings第一次提出的，是指組織或器官在缺血后緊接著得到血液供應(yīng)，但是這時血液的供應(yīng)不利于缺血的組織、器官的功能的恢復(fù)，甚至加重了代謝的障礙、結(jié)構(gòu)的破壞。本文的肝臟缺血再灌注損傷是肝臟術(shù)后肝功能異常、原發(fā)性肝移植無功能、肝衰竭的重要原因之一【1】。肝臟缺血再灌注損傷的后果往往取決于缺血時間的長短、肝臟儲備功能的強弱等【2】。目前。肝臟缺血再灌注損傷是肝臟外科的研究熱點，普遍認(rèn)為其病理機制是多種機制共同作用的結(jié)果，防治主要是缺血預(yù)處理、藥物預(yù)處理和缺血后處理。1.肝

2、臟缺血再灌注損傷的機制肝臟缺血再灌注損傷的發(fā)生可能有部分原因是由于肝臟缺血過程中的損傷，另一部分原因是當(dāng)缺血的肝臟得到血流再灌注時產(chǎn)生一系列損傷。研究指出，缺血再灌注使得肝細(xì)胞和kuffer細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、肝竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞、貯脂細(xì)胞等細(xì)胞之間發(fā)生相互作用【3】。另外，血小板、補體也有參與。活化的細(xì)胞釋放大量的促炎因子、脂質(zhì)炎性因子，導(dǎo)致炎性介質(zhì)反應(yīng)和細(xì)胞的凋亡。損傷會使得肝竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞被破壞，肝臟微循環(huán)障礙，進而加重肝臟微循環(huán)的缺血且導(dǎo)致肝細(xì)胞再生受阻【4】。2.肝臟缺血再灌注損傷與氧自由基研究指出，氧自由基在肝臟缺血

3、再灌注損傷的時候發(fā)揮了較為重要的作用，主要來源于kuffer細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和黃嘌呤氧化酶，主要包括超氧化物自由基、氫氧根離子、過氧化氫等。氧自由基造成肝細(xì)胞損傷的機制主要是：通過對細(xì)胞膜磷脂雙分子結(jié)構(gòu)中脂質(zhì)的氧化，改變細(xì)胞膜通透性及流動性，從而直接損傷肝細(xì)胞；同時氧自由基損傷肝臟血管內(nèi)皮細(xì)胞，特別是肝竇狀隙內(nèi)皮細(xì)胞，引起血液中血小板以及粒細(xì)胞等在微血管中聚集，阻礙肝臟微循環(huán)，氧自由基還可抑制線粒體氧化磷酸化，使肝細(xì)胞供能減少。3.肝臟缺血與細(xì)胞內(nèi)鈣超載正常生理狀況下，細(xì)胞內(nèi)鈣濃度被胞外的鈣濃度低，但是肝臟缺血再灌注的時候

4、，細(xì)胞內(nèi)的鈣是超載的，這也是肝臟缺血再灌注主要的病理生理機制。細(xì)胞內(nèi)鈣超載造成肝細(xì)胞損傷主要是線粒體內(nèi)Ca+異常升高，線粒體內(nèi)高濃度的Ca2+使線粒體功能紊亂，抑制ATP合成并增加ATP消耗，干擾線粒體氧化磷酸化。細(xì)胞ATP的減少使Ca2+進一步潴留于細(xì)胞內(nèi)；鈣超載可激活鈣依賴性降解酶，使得磷脂雙分子結(jié)構(gòu)中磷脂水解，干擾細(xì)胞膜的流動性；可激活Ca2+依賴蛋白酶，破壞細(xì)胞骨架結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致細(xì)胞損傷，同時鈣超載促進氧自由基生成，加速細(xì)胞損傷【5】；鈣超載還可激活肝臟kuffer細(xì)胞，釋放大量毒性介質(zhì)參與肝臟損傷。4．肝臟缺血再灌注

5、損傷與microRNAMicroRNA是近年來研究發(fā)現(xiàn)的一類長度21-25nt的非編碼RNA，可進行轉(zhuǎn)錄后水平的基因調(diào)節(jié)，在細(xì)胞增生、凋亡、分化以及個體的發(fā)育中發(fā)揮重要的作用【6】。目前認(rèn)為，肝臟缺血再灌注損傷觸發(fā)了多種級聯(lián)放大的生理生化反應(yīng)，其中大部分通過分子生物學(xué)的改變實現(xiàn)。研究證實microRNA在心臟缺血再灌注損傷中的關(guān)鍵作用，是控制心臟疾病的各個方面的。而且microRNA在缺血再灌注損傷中通過改變關(guān)鍵信號分子起效，使得microRNA可能成為治療靶點。研究表明，獨特的microRNA表達(dá)模式在肝臟缺血再灌注損傷

6、中和缺血預(yù)處理過程中得到印證，78種microRNA在肝臟缺血再灌注損傷前后表現(xiàn)出差異性。在Yu【7】的研究中，microRNA-223的表達(dá)與缺血再灌注損傷的程度呈正相關(guān)，且進一步推測其調(diào)節(jié)基因可能與ACSL3、EFNA1、RHOB相關(guān)。5.肝臟缺血再灌注的防治5.1缺血預(yù)處理缺血預(yù)處理是Murry等【8】在1986年心肌缺血再灌注的過程中發(fā)現(xiàn)的，指長時間缺血再灌注之前，通過一次或幾次短暫且重復(fù)的缺血灌注，可以增加缺血器官對長時間缺血的耐受力，但是這個的作用機制目前尚未完全明確，不過這種預(yù)處理可降低肝臟缺血時ATP的降解

7、，減少糖酵解中間產(chǎn)物和乳酸的堆積。缺血預(yù)處理對大鼠肝移植的再灌注損傷保護作用在Yin等【9】首次得到報道；另有研究2003年報道【10】了100例肝切除患者應(yīng)用缺血預(yù)處理的臨床試驗，顯示缺血預(yù)處理對第一肝門阻斷引起的肝臟缺血再灌注有保護作用。近年，人們對短暫缺血遠(yuǎn)隔器官的潛在保護作用開始關(guān)注。遠(yuǎn)處缺血預(yù)處理是指一個器官短暫缺血再灌注可對遠(yuǎn)隔器官的缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護作用。這種作用可能是通過在循環(huán)中釋放生化信使或激活神經(jīng)通路實現(xiàn)的。1993年科學(xué)家提出了遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理的概念【11】，指出遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理是一種全身性的現(xiàn)象，這

8、意味著一個器官或身體某部位的預(yù)處理將不同程度地保護其他所有器官。與經(jīng)典的缺血預(yù)處理相比，遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理更具有潛在臨床價值。Abu-Amara等【12】建立的小鼠模型進一步驗證了遠(yuǎn)程缺血預(yù)處理對缺血再灌注的限制作用，可以明顯降低血漿轉(zhuǎn)氨酶水平。5.2藥物預(yù)處理藥物預(yù)處理是利用外源性生物活性物質(zhì)和轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的