自噬與肝臟缺血再灌注損傷相關(guān)作用和機(jī)制的研究綜述

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1、自噬與肝臟缺血再灌注損傷相關(guān)作用和機(jī)制的研究綜述　　自噬(autophagy)是真核細(xì)胞利用溶酶體降解損傷的長(zhǎng)壽蛋白及細(xì)胞器的過(guò)程，通過(guò)對(duì)細(xì)胞降解成分的再利用在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)中起著非常重要的作用?！　≌Ｉ砬闆r下，它維持在較低的水平，清除多余、受損的細(xì)胞器，為細(xì)胞提供保護(hù)作用。在病理情況下，氧化應(yīng)激、肝細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)缺乏、缺血再灌注損傷、肝臟衰竭都能引起自噬，是一種細(xì)胞對(duì)不利因素的適應(yīng)性反應(yīng)?！　〗陙?lái)國(guó)內(nèi)外各項(xiàng)研究顯示，自噬參與肝臟疾病的多個(gè)領(lǐng)域，尤其與缺血再灌注損傷過(guò)程關(guān)系十分密切，現(xiàn)就近年來(lái)關(guān)于自噬與肝臟缺血再灌注損傷相關(guān)作用和機(jī)制的研究進(jìn)展作一概述?！　?細(xì)

2、胞自噬　　1．1概述　　　　自噬現(xiàn)象最早是由Ashford和Porter于1962年用電子超微顯微鏡觀察人體肝細(xì)胞時(shí)發(fā)現(xiàn)，是細(xì)胞內(nèi)的一種重要代謝過(guò)程。細(xì)胞的部分細(xì)胞質(zhì)與細(xì)胞器被從粗面內(nèi)質(zhì)X的無(wú)核糖體附著區(qū)脫落的雙層膜或多層膜包裹形成自噬體(autophagosome)后與溶酶體整合形成自噬溶酶體，被其分解為核苷酸、氨基酸、游離脂肪酸等小分子供細(xì)胞本身的代謝和能量的利用?！　?．2分類　　　　根據(jù)生理過(guò)程和細(xì)胞內(nèi)底物轉(zhuǎn)運(yùn)溶酶體方式的不同，可將哺乳動(dòng)物的自噬現(xiàn)象分為3種:(1)大自噬(macroautophagy):細(xì)胞漿中可溶性蛋白質(zhì)和壞死的細(xì)胞器被非溶酶體的雙層

3、膜包裹形成自噬小泡，與溶酶體融合后形成氨基酸等被再利用的過(guò)程，目前以大自噬的研究為主。(2)小自噬(microautoph-agy):小自噬直接利用溶酶體包裹吞噬并降解胞漿中的長(zhǎng)壽蛋白。(3)分子伴侶介導(dǎo)的自噬(chaperonme-diatedaugophagy，CMA):胞質(zhì)內(nèi)蛋白分子的氨基酸序列結(jié)合到分子伴侶Hsc73，之后被轉(zhuǎn)運(yùn)到溶酶體腔中被水解酶分解供細(xì)胞再利用。CMA的底物是可溶的蛋白分子，可選擇性清除蛋白質(zhì)，而其余兩種自噬現(xiàn)象無(wú)明顯的選擇性。因此，自噬被認(rèn)為是真核細(xì)胞中存在最廣泛的降解－再循環(huán)系統(tǒng)?！　?．3分子機(jī)制　　　　目前參與自噬的基因有上百

4、種，被統(tǒng)一命名為自噬相關(guān)基因(autophagyassociatedgene，Atg)。一條修飾過(guò)程是Atg12首先被IE樣酶Atg7活化后轉(zhuǎn)運(yùn)至Atg10，然后與Atg5結(jié)合形成自噬體前體，最后此復(fù)合物與Atg16結(jié)合形成Atg5-Atg12-Atg16L復(fù)合物，此過(guò)程促進(jìn)了自噬泡的伸張，使之由小泡樣的結(jié)構(gòu)發(fā)展為環(huán)狀結(jié)構(gòu)。同時(shí)，Atg5-Atg12-Atg16L復(fù)合物也促進(jìn)了微管相關(guān)蛋白1輕鏈3(LC3)向自噬泡的聚集，而LC3修飾是自噬泡的形成過(guò)程的必要組成部分。第二條為泛素樣蛋白加工修飾過(guò)程。此過(guò)程參與LC3的形成，LC3被Atg4分解生成LC3-Ⅰ，同時(shí)

5、LC3-Ⅰ也被E1樣酶Atg7活化，轉(zhuǎn)運(yùn)至Atg3，生成自噬體的標(biāo)志分子－LC3-Ⅱ。如果自噬體與溶酶體融合，自噬體內(nèi)的LC3-Ⅱ立即被溶酶體中的水解酶降解。哺乳動(dòng)物細(xì)胞中內(nèi)源性Atg5和Atg12主要以結(jié)合的形式存在，而胞漿可溶性LC3-Ⅰ和膜結(jié)合型LC3-Ⅱ之間的比例在不同組織和細(xì)胞類型變化巨大。哺乳動(dòng)物細(xì)胞自噬進(jìn)程中兩條泛素樣加工的修飾過(guò)程可以互相調(diào)節(jié)，互相影響(見圖1)?！　　　?．4發(fā)生發(fā)展　　　　自噬現(xiàn)象的發(fā)生過(guò)程以大自噬為例可分為4個(gè)部分:(1)自噬的誘導(dǎo)。在正常條件下，細(xì)胞自噬一般在體內(nèi)以低水平進(jìn)行用以維持內(nèi)部環(huán)境的平衡穩(wěn)態(tài)，當(dāng)細(xì)胞受到細(xì)胞器的損

6、壞、突變蛋白的累聚及微生物的侵襲以及饑餓、營(yíng)養(yǎng)缺乏等外部應(yīng)激時(shí)，其自噬活性迅速升高。靶向雷帕霉素蛋白(targetofra-pamycin，TOR)激酶便可使自噬在細(xì)胞生長(zhǎng)因子存在和營(yíng)養(yǎng)豐富情況下關(guān)閉，感受細(xì)胞氨基酸、ATP和激素的變化，是調(diào)控細(xì)胞自噬過(guò)程的關(guān)鍵點(diǎn)。哺乳動(dòng)物靶向雷帕霉素蛋白(mammaliantargetofrapamycin，mTOR)同樣以一種類似酵母菌的機(jī)制調(diào)控自噬過(guò)程?！　〕酥?，Ras信號(hào)通路也可通過(guò)生長(zhǎng)因子調(diào)控自噬，可將信號(hào)從生長(zhǎng)因子酪氨酸激酶?jìng)鬟f到細(xì)胞內(nèi)的效應(yīng)器，如Raf/促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activa-te

7、dproteinkinases，MAPK)和磷脂酰肌醇3激酶1(phosphatidylinositol3-kinase1，PI3K-1)。(2)自噬體的形成。隨著分隔膜不斷延伸，將被降解的胞漿成分完全隔離形成自噬體。(3)自噬體的運(yùn)輸、融合。自噬體通過(guò)細(xì)胞骨架微管X絡(luò)系統(tǒng)將細(xì)胞降解成分傳送至溶酶體中。(4)內(nèi)容物的降解利用。隨著人們對(duì)自噬發(fā)生過(guò)程研究的深入，新的相關(guān)環(huán)節(jié)不斷發(fā)現(xiàn)，對(duì)醫(yī)學(xué)進(jìn)步進(jìn)程的推動(dòng)起到了巨大作用，但仍有許多重要調(diào)控機(jī)制及模型有待進(jìn)一步探究。　　1．5檢測(cè)方法　　　　目前自噬常用的檢測(cè)方法大致可分為形態(tài)學(xué)方法、免疫染色方法以及分子生物學(xué)方法?！?/p>

8、　利用電鏡觀查到膜狀結(jié)構(gòu)