非小細(xì)胞肺癌新輔助化療的研究進(jìn)展論文

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1、非小細(xì)胞肺癌新輔助化療的研究進(jìn)展論文【關(guān)鍵詞】肺腫瘤新輔助化療綜述肺癌是發(fā)達(dá)國(guó)家最常見(jiàn)且死亡率最高的惡性腫瘤，其中大約80%以上的肺癌是非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)。肺癌是全身性疾病，即使是Ⅰ期肺癌仍存在微轉(zhuǎn)移灶的可能，手術(shù)時(shí)因擠壓出血可促使癌細(xì)胞在局部種植或經(jīng)血循環(huán)、淋巴循環(huán)轉(zhuǎn)移;而手術(shù)后病人抵抗力下降,又可促進(jìn)癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。綜合治療是NSCLC治療的有效手段［1］，Ⅲ期NSCLC屬局部晚期肺癌，單純手術(shù)或保守治療效果均不理想，術(shù)前誘導(dǎo)化療即新輔助化療加手術(shù)治療NSCLC成為目前的研究熱點(diǎn)。有報(bào)道認(rèn)為，新輔助化療可明顯提高病人生

2、存率［2,3］.freel26)等藥物的相繼出現(xiàn)為晚期NSCLC的治療帶來(lái)了希望,但是單藥有效率均低于15%。1995年美國(guó)的NSCLC協(xié)作組對(duì)52個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)的Meta分析顯示,聯(lián)合化療優(yōu)于單一用藥,含鉑類(lèi)化療方案能提高病人生存期，緩解癥狀，改善生活質(zhì)量［5］。上世紀(jì)90年代后,出現(xiàn)了異長(zhǎng)春花堿(NVB)、紫杉醇(Taxol)、多西紫杉醇(Taxotere)、吉西他濱(GEM)、伊立替康(CPT11)和拓?fù)涮乜?Topotecan)等藥物,對(duì)NSCLC的單藥有效率均大于20%,與鉑類(lèi)聯(lián)用,療效明顯優(yōu)于以往的化療方案,中位生

3、存期可達(dá)9～10個(gè)月,1年生存率也有提高。然而,有些病人,特別是病變惡化者需要交替方案治療。下面簡(jiǎn)單介紹對(duì)NSCLC有效的化療方案。一線方案:CAP(環(huán)磷酰胺+多柔比星+順鉑),NP(長(zhǎng)春瑞濱+順鉑),MVP(絲裂霉素C+長(zhǎng)春地辛+順鉑)。二線方案:TP(紫杉醇+順鉑),CT(紫杉醇+卡鉑),Texotere+P(多西紫杉醇+順鉑),GEM+DDP(吉西他濱+順鉑),CIE(卡鉑+異環(huán)磷酰胺+美司鈉+依托泊苷)。解救方案(其他方案耐藥時(shí)用):GEM+T(吉西他濱+紫杉醇),MNP(絲裂霉素C+長(zhǎng)春瑞濱+順鉑)。近年來(lái),探索以非鉑

4、類(lèi)藥物為基礎(chǔ)的化療方案研究漸漸增加,并積極開(kāi)發(fā)新的抗癌藥。Ⅲ期臨床試驗(yàn)以Taxol+CBP與Taxol+GEM隨機(jī)對(duì)照,結(jié)果兩組療效和毒性相當(dāng),提示非鉑類(lèi)的聯(lián)合方案有可能代替含鉑類(lèi)方案。目前分子靶點(diǎn)的新藥正在研究開(kāi)發(fā)中,新的非細(xì)胞毒藥物有:表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑、細(xì)胞周期調(diào)節(jié)劑、血管生成抑制劑、乏氧細(xì)胞毒藥物等,有的正在臨床試驗(yàn)中,有的即將進(jìn)入臨床應(yīng)用?；熕幬飺?jù)給藥途徑可分為靜脈化療和動(dòng)脈化療。術(shù)前一般采用2～3個(gè)周期化療,周期過(guò)少影響療效,大于3周期化療造成的胸膜粘連、纖維化等可增加手術(shù)難度和并發(fā)癥,同時(shí)化療可引起抵抗力下降

5、,增加感染機(jī)會(huì),影響切口愈合等。3對(duì)癌細(xì)胞生物學(xué)行為影響的相關(guān)問(wèn)題3.1對(duì)生長(zhǎng)的影響3.1.1bcl2是原癌基因的一種,也是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的癌基因。bcl2能廣泛抑制細(xì)胞凋亡,尤其是抑制DNA損傷的細(xì)胞凋亡,延長(zhǎng)細(xì)胞的存活期,使細(xì)胞發(fā)生基因突變或受病毒感染的機(jī)會(huì)大大增加，同時(shí)還保護(hù)發(fā)生基因突變的細(xì)胞長(zhǎng)期生存而不凋亡，但不影響細(xì)胞增殖。MANDZIUK等［6］運(yùn)用免疫組化技術(shù)和細(xì)胞吸光度測(cè)定技術(shù)，對(duì)ⅢA期NSCLC病人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，新輔助化療后，Bcl2蛋白表達(dá)減少，而P21蛋白表達(dá)增加。另有作者報(bào)道，根據(jù)bcl2狀態(tài)可預(yù)測(cè)

6、化療藥物GC（G：健擇；C：卡鉑）的效果［7］。趙東波等［8］應(yīng)用免疫組化技術(shù)檢測(cè)42例NSCLC病人Bcl2蛋白的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)新輔助化療對(duì)Bcl2蛋白陰性表達(dá)者有效率遠(yuǎn)大于陽(yáng)性者，行新輔助化療后Bcl2陽(yáng)性率有所降低，說(shuō)明新輔助化療可能通過(guò)抑制Bcl2的陽(yáng)性表達(dá)，改變抑制細(xì)胞凋亡的狀態(tài)，達(dá)到殺死癌細(xì)胞的目的。3.1.2細(xì)胞凋亡指數(shù)(AI)JUNKER等［9］對(duì)54例局部晚期NSCLC病人研究發(fā)現(xiàn)，化療前后AI差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(0.93%vs1.10%)，兩者預(yù)測(cè)病人總生存率的價(jià)值也不大，提示，從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，新輔助化療并不能

7、改變腫瘤細(xì)胞凋亡的程度。3.1.3形態(tài)學(xué)研究JUNKER［10］研究發(fā)現(xiàn)，化療后腫瘤組織中央發(fā)生壞死，邊緣組織細(xì)胞呈泡沫樣改變，周邊區(qū)肉芽組織增生進(jìn)而纖維化，但根據(jù)這些組織學(xué)變化并不能簡(jiǎn)單地得出術(shù)前化療成功這一結(jié)論。LIUJARIN等［11］研究表明，腫瘤的消退與病人年齡、性別及治療類(lèi)型（化放療和單獨(dú)化療）無(wú)相關(guān)性，在各病理類(lèi)型中鱗癌較腺癌敏感，較多腺癌病人對(duì)新輔助化療無(wú)應(yīng)答。易祥華等［12］研究發(fā)現(xiàn)，化療后的腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)顯示不同程度的細(xì)胞毒性損傷,發(fā)生變性和壞死的腫瘤細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)有嚴(yán)重的破壞,在各種膜性結(jié)構(gòu)上出現(xiàn)裂隙,可

8、以看到內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體膜碎裂和空泡化,有時(shí)核糖體和高爾基體不易識(shí)別,在核膜的邊緣可以看到粗大的染色質(zhì)顆粒的聚積。個(gè)別病例在光鏡下未能見(jiàn)到腫瘤細(xì)胞的明顯變性改變,但在電鏡下可見(jiàn)到超微結(jié)構(gòu)發(fā)生上述變化。在受損的腫瘤細(xì)胞周?chē)？梢?jiàn)淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn),壞死灶中有較多的纖