體外誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為胰腺β細(xì)胞的途徑及研究近況

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1、體外誘導(dǎo)干細(xì)胞分化為胰腺β細(xì)胞的途徑及研究近況【摘要】查閱了近年來關(guān)于研究胰島素分泌細(xì)胞（ISC）的相關(guān)中、外文獻(xiàn)，提示干細(xì)胞作為主要的ISC治療糖尿病已成為可能，綜述了以干細(xì)胞為主要的幾種誘導(dǎo)分化為胰腺β細(xì)胞的途徑及其研究近況?！娟P(guān)鍵詞】糖尿病干細(xì)胞胰腺β細(xì)胞綜述糖尿病(diabetesmellitus,DM)是影響人類健康的主要疾病之一,胰腺內(nèi)分泌β細(xì)胞功能下降所導(dǎo)致的胰島素分泌不足、糖代謝紊亂是糖尿病的重要原因，在研究發(fā)病機(jī)理的同時(shí)，研究胰島細(xì)胞的功能狀態(tài)是其中很重要的一個(gè)部分。目前諸多試驗(yàn)證明[1]，胰島β細(xì)胞替代療法——胰島細(xì)胞移植是

2、治愈糖尿病的有效方法。因糖尿病患者數(shù)量巨大，細(xì)胞問題亟待解決；而干細(xì)胞(stemcell，SC)作為一類具有多向分化潛能的細(xì)胞，已逐漸成為胰島β細(xì)胞替代物的理想資源。傳統(tǒng)的細(xì)胞替代療法——胰島移植存在供體數(shù)量不足和免疫排斥的問題,而胰腺干細(xì)胞移植有望克服上述缺陷。本文通過查閱近年來的相關(guān)中、外文獻(xiàn)，綜述了幾種誘導(dǎo)分化為胰腺β細(xì)胞的途徑及研究近況。1干細(xì)胞概述近年來，隨著免疫抑制劑的改進(jìn)及細(xì)胞移植技術(shù)的不斷成熟，胰島細(xì)胞移植已成為治愈1型和部分2型糖尿病的首選治療方法。而干細(xì)胞因具有高度的增殖和多向分化的潛能而成為當(dāng)今的研究熱點(diǎn)。干細(xì)胞的另一優(yōu)勢(shì)

3、是可自體，避免了免疫抑制劑的使用，將為糖尿病的細(xì)胞替代治療提供了新的思路。干細(xì)胞是一類具有自我更新和分化潛能的細(xì)胞，分為胚胎干細(xì)胞(embryonicstemcell,ESC)和成體干細(xì)胞(adultstemcel1，ASC)。2胰島素分泌細(xì)胞(insulinsecretingcells，ISC)的目前的研究成果表明有幾條途徑可以獲得胰島素分泌細(xì)胞[2]。(1)成體干細(xì)胞或胰腺前體細(xì)胞：其包括臍帶血、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、胰腺等，如胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞、Nestin陽性的胰島前體細(xì)胞、新生兒胰島等。(2)胚胎干細(xì)胞：如鼠和人的胚胎干細(xì)胞。(3)

4、胰腺以外的新生胰島素分泌細(xì)胞：如骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞、PDX[1(Pancreaticandduodenalhomeobox1)陽性細(xì)胞、其他組織干細(xì)胞，另外還有新生豬胰腺的胰島前體細(xì)胞。(4)利用基因工程技術(shù)得到的ISC。2.1成體干細(xì)胞成體干細(xì)胞是從胎兒或成年組織中分離克隆的能自我更新、且在自然分化條件下首先分化為本組織各種細(xì)胞的多潛能干細(xì)胞。近年的研究[3]發(fā)現(xiàn)成體干細(xì)胞具有跨系統(tǒng)分化的特性，即“可塑性”，可以通過定向分化擴(kuò)增獲得足夠數(shù)量的β細(xì)胞。但是用于分化為胰島細(xì)胞的主要為胰腺干細(xì)胞。2.1.1胰源性胰腺干細(xì)胞目前認(rèn)為成年后胰腺β細(xì)胞的再

5、生主要來自于自我復(fù)制，其次是胰腺前體細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，隨著個(gè)體年齡的增長(zhǎng)，前者所占的比例漸增。胰腺干細(xì)胞不僅存在于胰腺導(dǎo)管上皮細(xì)胞中，也存在于胰腺實(shí)質(zhì)及腺泡內(nèi)。很顯然，擴(kuò)增及誘導(dǎo)胰源性胰腺干細(xì)胞分化是獲得β細(xì)胞替代物的更直接的途徑。Bonner[RNA和成熟β細(xì)胞所具備的轉(zhuǎn)錄和功能元件(PDX[1，Islet[1)，在甲苯磺丁脲和葡萄糖的刺激下，以引起細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度的增加和胰島素釋放，部分細(xì)胞表達(dá)C肽。2.1.5肝源性胰腺干細(xì)胞在胚胎發(fā)育過程中，肝臟和腹胰起源于前腸末端內(nèi)胚層同一種細(xì)胞。因此，一些研究者認(rèn)為胰腺和肝臟中存在共同的干細(xì)胞，存在于肝臟

6、的干細(xì)胞可轉(zhuǎn)分化為功能性胰島細(xì)胞。Yang等[12]報(bào)道體外高糖誘導(dǎo)培養(yǎng)，成年大鼠肝臟卵圓細(xì)胞轉(zhuǎn)分化為功能性胰島細(xì)胞，表達(dá)pdx1、pax4、pax6、insulinⅠ、insulinⅡ和glucagon，葡萄糖刺激，分泌insulin。將200個(gè)誘導(dǎo)細(xì)胞團(tuán)移植在STZ制備的糖尿病小鼠腎囊內(nèi)，10d后，糖尿病小鼠血糖水平降低。SuzukiA等[13]也報(bào)告成功地從肝臟干細(xì)胞誘導(dǎo)分化產(chǎn)生出胰腺β細(xì)胞。2.1.6腸源性胰腺干細(xì)胞SuzukiA等[14]研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽1（GLP[1）可誘導(dǎo)小鼠腸上皮細(xì)胞分化為胰島素和胰高糖素表達(dá)陽性的細(xì)胞，

7、在葡萄糖刺激下可分泌胰島素，將經(jīng)GLP[1誘導(dǎo)的空腸移植入糖尿病鼠體內(nèi)，移植組小鼠與對(duì)照組相比，血糖和體質(zhì)量均有明顯下降。2.1.7皮膚源性胰腺干細(xì)胞皮膚源性多潛能干細(xì)胞具有分布廣泛、易于獲取、可用于自體移植等優(yōu)勢(shì)，體外實(shí)驗(yàn)[11]表明皮膚干細(xì)胞培養(yǎng)后可表達(dá)胰腺細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞、上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞相關(guān)基因，當(dāng)在含角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(Keratinocytegrowthfactor,KGF)、EGF、尼克酰胺培養(yǎng)基中培養(yǎng)2周后皮膚干細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樯掀蛹?xì)胞，繼續(xù)培養(yǎng)2周可得到胰島素陽性細(xì)胞。2.2胚胎干細(xì)胞胚胎干細(xì)胞是從附植前早期胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)或早期胎兒生殖

8、嵴原始生殖細(xì)胞分離克隆的一種具有自我更新、無限增殖、且能分化成代表三個(gè)胚層組織細(xì)胞能力的干細(xì)胞。因其具有長(zhǎng)期的未分化增殖能力，所以在體外長(zhǎng)期培養(yǎng)后，仍