體外誘導干細胞分化為胰腺β細胞的途徑及研究近況

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1、體外誘導干細胞分化為胰腺β細胞的途徑及研究近況【摘要】查閱了近年來關于研究胰島素分泌細胞（ISC）來源的相關中、外文獻，提示干細胞作為主要的ISC來源治療糖尿病已成為可能，綜述了以干細胞為主要來源的幾種誘導分化為胰腺β細胞的途徑及其研究近況。【關鍵詞】糖尿病干細胞胰腺β細胞綜述糖尿病(diabetesmellitus,DM)是影響人類健康的主要疾病之一,胰腺內(nèi)分泌β細胞功能下降所導致的胰島素分泌不足、糖代謝紊亂是糖尿病的重要原因，在研究發(fā)病機理的同時，研究胰島細胞的功能狀態(tài)是其中很重要的一個部分。目前諸多試驗證明[1]，胰島β細胞替代療法——胰島細胞移植是治愈糖尿病的

2、有效方法。因糖尿病患者數(shù)量巨大，細胞來源問題亟待解決；而干細胞(stemcell，SC)作為一類具有多向分化潛能的細胞，已逐漸成為胰島β細胞替代物的理想資源。傳統(tǒng)的細胞替代療法——胰島移植存在供體數(shù)量不足和免疫排斥的問題,而胰腺干細胞移植有望克服上述缺陷。本文通過查閱近年來的相關中、外文獻，綜述了幾種誘導分化為胰腺β細胞的途徑及研究近況。1干細胞概述近年來，隨著免疫抑制劑的改進及細胞移植技術的不斷成熟，胰島細胞移植已成為治愈1型和部分2型糖尿病的首選治療方法。而干細胞因具有高度的增殖和多向分化的潛能而成為當今的研究熱點。干細胞的另一優(yōu)勢是可自體來源，避免了免疫抑制劑的

3、使用，將為糖尿病的細胞替代治療提供了新的思路。干細胞是一類具有自我更新和分化潛能的細胞，分為胚胎干細胞(embryonicstemcell,ESC)和成體干細胞(adultstemcel1，ASC)。2胰島素分泌細胞(insulinsecretingcells，ISC)的來源目前的研究成果表明有幾條途徑可以獲得胰島素分泌細胞[2]。(1)成體干細胞或胰腺前體細胞：其來源包括臍帶血、骨髓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟、胰腺等，如胰腺導管上皮細胞、Nestin陽性的胰島前體細胞、新生兒胰島等。(2)胚胎干細胞：如鼠和人的胚胎干細胞。(3)胰腺以外的新生胰島素分泌細胞：如骨髓間充質(zhì)干

4、細胞、PDX[1(Pancreaticandduodenalhomeobox1)陽性細胞、其他組織干細胞，另外還有新生豬胰腺來源的胰島前體細胞。(4)利用基因工程技術得到的ISC。2.1成體干細胞成體干細胞是從胎兒或成年組織中分離克隆的能自我更新、且在自然分化條件下首先分化為本組織各種細胞的多潛能干細胞。近年的研究[3]發(fā)現(xiàn)成體干細胞具有跨系統(tǒng)分化的特性，即“可塑性”，可以通過定向分化擴增獲得足夠數(shù)量的β細胞。但是用于分化為胰島細胞的主要為胰腺干細胞。2.1.1胰源性胰腺干細胞目前認為成年后胰腺β細胞的再生主要來自于自我復制，其次是胰腺前體細胞的轉分化，隨著個體年齡的

5、增長，前者所占的比例漸增。胰腺干細胞不僅存在于胰腺導管上皮細胞中，也存在于胰腺實質(zhì)及腺泡內(nèi)。很顯然，擴增及誘導胰源性胰腺干細胞分化是獲得β細胞替代物的更直接的途徑。Bonner[RNA和成熟β細胞所具備的轉錄和功能元件(PDX[1，Islet[1)，在甲苯磺丁脲和葡萄糖的刺激下，以引起細胞內(nèi)鈣離子濃度的增加和胰島素釋放，部分細胞表達C肽。2.1.5肝源性胰腺干細胞在胚胎發(fā)育過程中，肝臟和腹胰起源于前腸末端內(nèi)胚層同一種細胞。因此，一些研究者認為胰腺和肝臟中存在共同的干細胞，存在于肝臟的干細胞可轉分化為功能性胰島細胞。Yang等[12]報道體外高糖誘導培養(yǎng)，成年大鼠肝臟卵

6、圓細胞轉分化為功能性胰島細胞，表達pdx1、pax4、pax6、insulinⅠ、insulinⅡ和glucagon，葡萄糖刺激，分泌insulin。將200個誘導細胞團移植在STZ制備的糖尿病小鼠腎囊內(nèi)，10d后，糖尿病小鼠血糖水平降低。SuzukiA等[13]也報告成功地從肝臟干細胞誘導分化產(chǎn)生出胰腺β細胞。2.1.6腸源性胰腺干細胞SuzukiA等[14]研究發(fā)現(xiàn)，胰高血糖素樣肽1（GLP[1）可誘導小鼠腸上皮細胞分化為胰島素和胰高糖素表達陽性的細胞，在葡萄糖刺激下可分泌胰島素，將經(jīng)GLP[1誘導的空腸移植入糖尿病鼠體內(nèi)，移植組小鼠與對照組相比，血糖和體質(zhì)量均有

7、明顯下降。2.1.7皮膚源性胰腺干細胞皮膚源性多潛能干細胞具有分布廣泛、易于獲取、可用于自體移植等優(yōu)勢，體外實驗[11]表明皮膚干細胞培養(yǎng)后可表達胰腺細胞、神經(jīng)細胞、上皮細胞和肝細胞相關基因，當在含角質(zhì)細胞生長因子(Keratinocytegrowthfactor,KGF)、EGF、尼克酰胺培養(yǎng)基中培養(yǎng)2周后皮膚干細胞轉變?yōu)樯掀蛹毎?，繼續(xù)培養(yǎng)2周可得到胰島素陽性細胞。2.2胚胎干細胞胚胎干細胞是從附植前早期胚胎內(nèi)細胞團或早期胎兒生殖嵴原始生殖細胞分離克隆的一種具有自我更新、無限增殖、且能分化成代表三個胚層組織細胞能力的干細胞。因其具有長期的未分化增