組織工程用聚乳酸系生物可降解高分子材料修飾研究進(jìn)展

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1、組織工程用聚乳酸系生物可降解高分子材料修飾研究進(jìn)展姚芳蓮孟繼紅毛君淑#姚康德#(天津大學(xué)化工學(xué)院#天津大學(xué)高分子材料研究所天津300072)???聚乳酸(PLA)和聚羥基乙酸(PGA)及它們的共聚物(PLG)為研究得最多的生物分解性脂肪族聚酯。它們已為美國FDA批準(zhǔn)可用作外科縫合線及藥物釋放載體。近年來在組織工程中被廣泛用于支架(scaffold)和細(xì)胞構(gòu)建結(jié)構(gòu)物。此類生物降解聚合物隨組織重建在體內(nèi)分步降解吸收。這些材料的本體性能和力學(xué)性質(zhì)與降解速率有關(guān)。而材料的表面特性則因其與體內(nèi)細(xì)胞接觸而對材料與

2、細(xì)胞間的相互作用情況起關(guān)鍵作用，因而對這類植入體內(nèi)材料的表面修飾就顯得特別主要。乳酸類聚合物的表面疏水性強(qiáng)，影響了其與細(xì)胞的親和性，要擴(kuò)大乳酸系聚合物在組織工程中的應(yīng)用，對其與細(xì)胞親和力的改進(jìn)是一關(guān)鍵問題。由于聚乳酸分子鏈上缺乏反應(yīng)位點(diǎn)，使得對其進(jìn)行修飾變得非常困難。一般常用于聚合物表面修飾的方法，如調(diào)節(jié)材料表面親水/疏水性及電荷、將細(xì)胞粘連因子和細(xì)胞增殖因子等生物活性因子固定于材料表面等，對乳酸類聚酯的表面修飾難于奏效。基于物理吸附的修飾方法是由范德華力維持吸附分子與基材間的作用，所以結(jié)合力弱，被結(jié)

3、合分子易脫落，影響材料的長期使用性能，不能滿足應(yīng)用需要。因而，尋求聚乳酸系聚合物合適的修飾技術(shù)，包括用嵌段或接枝聚合方法對其化學(xué)結(jié)構(gòu)進(jìn)行本體修飾、表面修飾或復(fù)合改性，從而改善聚乳酸基生物降解材料對目標(biāo)細(xì)胞的親和性，使其在組織工程相關(guān)應(yīng)用中發(fā)揮作用具有重要意義。1嵌段共聚物???纖連蛋白細(xì)胞粘連微區(qū)為精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸(RGD)二肽，它可由含側(cè)鏈羧基的乳酸和蘋果酸的共聚物而固定化。天冬氨酸與芐醇的80%H2SO4水溶液于70°C脫水縮合得其L-b天冬氨酸芐酯，將其在硫酸水溶液中與NaNO2反應(yīng)得L

4、-b蘋果酸芐酯(2)，它與溴代乙酰氯在三乙胺存在下，于醚中反應(yīng)得L-b溴乙酰芐基蘋果酸酯(3)，它在二甲基甲酰胺中與NaHCO3反應(yīng)則得其環(huán)狀二聚體(BMD)(4)。將它與L-丙交酯(L-LAC)在己酸亞錫催化下于160°C開環(huán)聚合而后水解得PMLA[1]。其中含蘋果酸10%，數(shù)均分子量為31,700。以二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)法或氯甲酸酯(ECF)法可將RGD在其薄膜上固定化。以后法為例，固定化量達(dá)6.3μgRGD/1mgPMLA。以1.0×105的NIH3T3細(xì)胞種植后，在D-MEM基中，37°

5、C下5%CO2氣氛中培養(yǎng)1h,細(xì)胞培養(yǎng)后的薄膜用戊二醛固定化，對照薄膜上粘連細(xì)胞僅為種植細(xì)胞的1%，而固定化7.29mg后表面粘連細(xì)胞數(shù)增大30倍?？梢娎镁?蘋果酸-共-乳酸)側(cè)鏈上的羧基使聚乳酸表面修飾，利于細(xì)胞粘連因子、細(xì)胞分化誘導(dǎo)因子和增殖因子固定化。???Langer等[2]以乳酸和賴氨酸的混雜二聚體與乳酸的二聚體丙交酯共聚制備聚(乳酸-共-賴氨酸)，其賴氨酸殘基側(cè)鏈上的氨基可作為生物活性因子如RGD的配體接枝，以誘導(dǎo)細(xì)胞粘連。???Hubbell等[3-4]以丙交酯和甘油在辛酸亞錫存在下于

6、130°C制得甘油封端的聚乳酸(GL3)，再用丙烯酰氯將其轉(zhuǎn)變成三臂的丙烯酸化乳酸齊聚物(GL3-AC)。以2，2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮(芐基二甲縮酮BDMK)為光敏劑，它和端羥基聚乙二醇丙烯酸單酯(PEG-AC)在紫外光輻照下進(jìn)行共聚合，在皮氏(Petri)培養(yǎng)皿上形成GL3-PEG網(wǎng)絡(luò)薄膜。動態(tài)接觸角與吸水率測定結(jié)果表明，水溶性PEG的引入使薄膜表面親水性和吸水率顯著提高。將人成纖細(xì)胞種植于薄膜，確認(rèn)其具有良好的細(xì)胞粘連特性。由PEG引入的端羥基可成生物活性肽介入的位點(diǎn)，此類生物降解網(wǎng)絡(luò)適用于

7、組織工程支架[4]。???聚乳酸及其嵌段共聚物大都以辛酸亞錫催化相應(yīng)交酯等開環(huán)聚合而制備，在所合成聚合物中會殘留少量催化劑錫，需將其適當(dāng)處理，以免影響材料的生物兼容性。Gross等[5]采用脂肪酶催化開環(huán)聚合反應(yīng)，制備多臂聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯)。為此，以多官能基的1-乙基吡喃葡萄糖苷作引發(fā)劑由脂肪酶催化e-己內(nèi)酯(e-CL)開環(huán)聚合制備1-乙基-6-寡(e-CL)吡喃葡萄糖苷大單體(EGP)，再以脂肪酶PS-30催化其w-羥基的區(qū)域選擇性保護(hù)?；磻?yīng)，最后再利用糖核上殘留的自由羥基在辛酸亞錫存在下引

8、發(fā)丙交酯的聚合制備三臂聚(丙交酯-共-己內(nèi)酯[(PLA)3(PCL),EPG]，所得產(chǎn)物是圍繞糖核構(gòu)建的空間規(guī)則的多臂混雜嵌段共聚物，其PLA數(shù)均分子量為31078g/mol,而PCL數(shù)均分子量為1270g/mol。???森田等[6]以縮肽和L,L-丙交酯開環(huán)共聚合，脫保護(hù)基后，用丙烯酰氯作用制備相應(yīng)含丙烯酸酯側(cè)鏈的聚合物，它與聚甲基丙烯酸羥乙酯(HEMA)等紫外輻照共聚可構(gòu)建水凝膠，水中溶脹度達(dá)185%，可作為細(xì)胞培養(yǎng)與包囊基材，分子鏈中引入酰胺基可增