基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑與血管瘤的關(guān)系

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1、基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑與血管瘤的關(guān)系?3O0?!!!!竺—Co—ll…ege一!:∑:::基質(zhì)金屬蛋白酶及其抑制劑與I血管瘤的關(guān)系吳秀鳳(綜述)莊福連(審校)血管瘤是一種嬰幼兒最常見的血管良性腫瘤,約占出生嬰兒的1o~--z2,其發(fā)病機(jī)制目前尚不明確.但多數(shù)研究認(rèn)為它們是與血管形成有關(guān)的疾病r3--4].已知血管生成是一有復(fù)雜的形態(tài)學(xué)變化,多種成分參與,受嚴(yán)格調(diào)控的過程:它需要原有血管擴(kuò)張,通透性增加,細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)降解,內(nèi)皮細(xì)胞增生,遷移,形成管狀結(jié)構(gòu).細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的降解是血管生成的關(guān)鍵一步一.基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)是參與基質(zhì)降

2、解的最重要的蛋白酶,它可降解已知的所有的基質(zhì)成分2.1MMPs家族的結(jié)構(gòu)與分類MMPs是一類具有ZN.和Ca"依賴性的內(nèi)源性白酶,可降解多種細(xì)胞外基質(zhì)成分口j.目前已經(jīng)明確的人類MMPs已有2O余種,它們各自能降解ECM中的一種或兒種螢白質(zhì),有的還可以降解某些非基質(zhì)蛋白,根據(jù)其結(jié)構(gòu)和作州底物的不同,MMPs可分為四個(gè)亞類j:1)膠原酶類,包括問質(zhì)膠原酶(MMP一1),中性膠原酶(MMP一8)和膠原酶一3(MMP一13),它們能降解基質(zhì)中的I,II,III,V,XI型膠原.MMP一1主要降解III型膠原;MMP一8主要降解I型膠原:MMP一13的作用底

3、物很廣泛,包括各型膠原,纖維連接蛋白,層粘蛋白等.2)明膠酶類,包括分子量分別為7KI)的明膠酶A(MMP一2)和92KD的明膠酶B(MMP一9).它f『J主要降解IV,V,VII,X型膠原,明膠,彈性蛋白和層粘蛋白等.3)基質(zhì)溶素,包括基質(zhì)溶素一1(MMP一3),基質(zhì)溶素…2(MMP一10),基質(zhì)溶素一3(MMP~l1),金屬彈性蛋白酶(MMP一12)和基質(zhì)降解素(MMP一7).MMP一3和MMP一1O降解IV,V,IX,X型膠原,蛋白多糖,纖維連接蛋白等;MMP一7是分子量最小的MMP,它沒有羧基端的類血結(jié)素區(qū).能降解IV型膠原,纖維連接蛋白,層

4、粘蛋白等.4)膜型MMPs,包括MT1一MMP(MMP—l4),MT2一MMP(MMP一15),MT3一MMP(MMP—l6),MT4一MMP(MMP一17).MT—MMPs除了降解I,II,III型膠原,纖維連接蛋白,層粘蛋白,明膠外,MTl—MMP,MT2一MMP,MT3一MMP還能激活MMP一2,MMP~9,MMP—l3.各種MMP之間的氨基酸序列具有一些同源序列.形成幾個(gè)共同的調(diào)節(jié)區(qū)域:1)活性前區(qū):多為8O個(gè)氨基酸的片段,有些還含有一個(gè)pre段,具有信號(hào)肽作用,該區(qū)主要是保持酶的穩(wěn)定性.當(dāng)它被外源酶切斷后,酶被激活.2)催化基團(tuán):約170個(gè)

5、氨基酸,相當(dāng)保守為HEXGH,也是鋅離子結(jié)合部位;3)與細(xì)胞外基質(zhì)蛋白同源序列區(qū)域:如MMP一2和MMP一9有一個(gè)與膠原結(jié)合Fn的相似序列,常插入酶的活性基團(tuán)中.4)C一末端區(qū):主要為血紅素結(jié)合蛋白序列或與玻璃結(jié)合蛋白的相似序列,其意義尚不明確.2MMPs的表達(dá)調(diào)節(jié)MM的表達(dá)調(diào)節(jié)大致分為:1)基因水平調(diào)節(jié);2)酶原作者單位:福建醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院整形外科郵編350000收稿日期2003…1120活化涮;3)活化后調(diào)節(jié).2.1基因水平的調(diào)節(jié)在大多MMPs(如MMI,一1,MMP一3,MMt'9等)基因的凋節(jié)序列中,禽有TATA盒,在此T.L,TA盒前

6、,存在多種轉(zhuǎn)錄調(diào)結(jié)合位點(diǎn),多種原癖基因如C~los和cjLln的表達(dá)產(chǎn)物,能與這些他點(diǎn)結(jié)合,刺激MMPs的轉(zhuǎn)錄.MM基因還被許多生}∈子和細(xì)胞介質(zhì)激活.包括堿性成纖維生長因子(bFGF),轉(zhuǎn)化生K子~a(TGF—a),表皮生長因子(EGF),白介素~la(IL—la)和自介奈lG(IlJ—)",能刺激內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生這類分子,rrGF—p,前列腺袤和糖皮質(zhì)激素,能抑制MMPs基轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)MMP..抑制基兇的表達(dá).一.近年的研究還發(fā)現(xiàn):細(xì)胞一細(xì)胞,細(xì)胞一基質(zhì)問的反應(yīng)也是MMI基表達(dá)的蕾要凋節(jié)素.有關(guān)基因水平調(diào)節(jié)MMPs日前了解不多,I調(diào)

7、.J主要發(fā)生莊車專

8、錄水平而不是翻譯水平.2.2酶原活化調(diào)節(jié)MMPs以酶原的形式分泌并在細(xì)胞外裂解后寸有降解EDM的活性.MMPs分子只有在其被某些因素激活后,才具有降解質(zhì)的活性.因此,這一過程也是MMPs活性調(diào)節(jié)的重要機(jī)制MMPs的活化要求打開半胱氧酸與催化活性中心的Zn:之間的共價(jià)鍵,使MMPs的催化化點(diǎn)暴露.在體外,MMPs還可被某些蛋白酶和非蛋白的化學(xué)物質(zhì)如有機(jī)汞激活.在體內(nèi),血漿纖溶酶和問充質(zhì)溶解素是已知的生理性MMPs激活因子,其激活過程是一種纖溶酶原激活的級(jí)聯(lián)放大機(jī)制,即纖溶酶原在尿激酶或組織纖溶酶激活物(uPA或tPA)作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槔w溶酶,進(jìn)而激活基質(zhì)分

9、解素(MMP一13)和部分激活間質(zhì)膠原酶原(pro—romp一1),而前者又充分激活后者l_1州,此激活系統(tǒng)

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