反復(fù)自然流產(chǎn)免疫因素及探究進(jìn)展

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1、反復(fù)自然流產(chǎn)免疫因素及探究進(jìn)展【摘要】反復(fù)自然流產(chǎn)的病因非常復(fù)雜,有染色體、內(nèi)分泌、感染、內(nèi)生殖器官解剖異常、胎盤異常,環(huán)境因素、電離輻射和精神壓力外,目前免疫方面的研究成為新的熱點(diǎn)。免疫調(diào)控的失常將會(huì)導(dǎo)致反復(fù)自然流產(chǎn)的發(fā)生。通過對(duì)其免疫機(jī)制的研究,為臨床上治療反復(fù)自然流產(chǎn)提供免疫方面的新途徑?！娟P(guān)鍵詞】反復(fù)自然流產(chǎn);免疫治療;細(xì)胞因子;凋亡反復(fù)自然流產(chǎn)(recurrentspontaneousabortion,RSA)是指臨床上連續(xù)發(fā)生3次或3次以上自然流產(chǎn),妊娠不足20周或者胎兒體重小于50

2、0g而終止者,是妊娠期最常見的并發(fā)癥之一,發(fā)生率一般約占生育年齡婦女的0.8%~1%。引起RSA的病因非常復(fù)雜,病因除有染色體、內(nèi)分泌、感染、內(nèi)生殖器官解剖異常、胎盤異常,環(huán)境因素、電離輻射和精神壓力外,還有免疫因素如增長的Th1/Th2比率、NK細(xì)胞毒素、NK細(xì)胞、B細(xì)胞的變化等[1]。流行病學(xué)調(diào)查一個(gè)婦女如果連續(xù)發(fā)生兩次的流產(chǎn),下一次妊娠流產(chǎn)的發(fā)生率大約為24%。連續(xù)三次流產(chǎn)下次妊娠流產(chǎn)發(fā)生率大約為30%,四次以上連續(xù)流產(chǎn)的發(fā)生率可能40%[2]。目前認(rèn)為,正常妊娠中母體能耐受帶有1/211

3、父方遺傳基因的半同種異體胎兒,依賴免疫系統(tǒng)識(shí)別并產(chǎn)生保護(hù)性免疫應(yīng)答,直至胎兒娩出。對(duì)于母胎界面這種免疫耐受機(jī)制一般有以下幾種假說:①HLA-G抗原(人類淋巴細(xì)胞抗原)表達(dá)學(xué)說;②Fas/FasL與胎盤凋亡學(xué)說;③封閉抗體學(xué)說;④Thl/Th2細(xì)胞因子平衡學(xué)說。下面對(duì)以上學(xué)說方面分別加以闡述。1細(xì)胞凋亡與RSAFas及其配體FasL、腫瘤壞死因子(TNF)相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(TRAL)及其受體(TRAL-R)是體內(nèi)重要的細(xì)胞凋亡信號(hào),FasL和TRAL分別通過與靶細(xì)胞上相應(yīng)受體Fas和TRAL-R

4、結(jié)合,介導(dǎo)細(xì)胞凋亡。目前認(rèn)為,胎盤細(xì)胞上的TRAL能產(chǎn)生FasL,提示TRAL與FasL協(xié)同作用,參與殺死活化的淋巴細(xì)胞,從而使胎盤具備免疫豁免作用[3]。Manojkummarpandy等[4]認(rèn)為妊娠期間Fas/Fasl在母體免疫細(xì)胞與滋養(yǎng)層之間的關(guān)鍵性作用是通過使凋亡蛋白酶的活性達(dá)到最高水平引發(fā)一系列的事件。反復(fù)自然流產(chǎn)患者Fas/Fasl系統(tǒng)發(fā)生異常,Fasl表達(dá)下降,不足以使外周血中的Fas淋巴細(xì)胞凋亡,影響母胎免疫耐受,胚胎受到攻擊從而導(dǎo)致流產(chǎn)[4]。2NK細(xì)胞與RSA一些研究表明,

5、母方的NK細(xì)胞的活性誘導(dǎo)一系列正常染色體婦女的流產(chǎn),其作用機(jī)理認(rèn)11為母方的NK細(xì)胞激活Th1細(xì)胞因子從而產(chǎn)生對(duì)滋養(yǎng)層的毒害,因而認(rèn)為抑制NK細(xì)胞的活性對(duì)于孕期維持是非常有幫助。它們的作用機(jī)理不是引起滋養(yǎng)層細(xì)胞的減少,而是直接導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。NK細(xì)胞組成外周血淋巴細(xì)胞的10%~15%,它們的表面抗原是CD16和CD56[5]。NK細(xì)胞上存在激活性受體和抑制性受體。當(dāng)抑制性受體與配體結(jié)合時(shí),產(chǎn)生負(fù)調(diào)節(jié)信號(hào),抑制NK細(xì)胞的殺傷活性。當(dāng)激活性受體與配體結(jié)合時(shí),可使抑制信號(hào)傳導(dǎo)受阻,從而使NK細(xì)胞具有殺傷

6、功能[3]。研究發(fā)現(xiàn),原因不明難免流產(chǎn)患者與正常妊娠婦女相比,蛻膜中LGL細(xì)胞含量無差異,表明RSA患者外周血NK細(xì)胞處于功能活躍狀態(tài)[6]。3自身抗體與RSA研究發(fā)現(xiàn),血清中某些自身抗體陽性率增高,是反復(fù)自然流產(chǎn)婦女常見的免疫學(xué)異常,母親對(duì)胎兒的免疫應(yīng)答能引起30%反復(fù)自然流產(chǎn)婦女的胎兒排斥反應(yīng),主要與抗卵磷脂抗體、抗透明帶抗體、抗核抗體及抗甲狀腺抗體等有密切關(guān)系?？孤蚜字贵w是針對(duì)各種帶陰性電荷磷脂抗原的多種抗體的總稱,磷脂分子是正常細(xì)胞膜的成分,對(duì)胎盤的生長與發(fā)育有很大關(guān)系,而其抗體的產(chǎn)生

7、能影響母體界面胎盤的生長和發(fā)育。其中,在臨床和研究上最重要的兩種是狼瘡抗凝物和抗心卵磷脂抗體,并把后者作為抗磷脂抗體的代稱?？剐牧字贵w導(dǎo)致反復(fù)自然流產(chǎn)發(fā)生的明顯機(jī)制可能是干擾胎盤合體滋養(yǎng)層形成,可通過阻礙前列腺環(huán)素的產(chǎn)生等途徑,破壞血管內(nèi)皮細(xì)胞,使血液細(xì)胞黏附于破損處并形成凝血塊,從而導(dǎo)致胎盤內(nèi)血小板凝聚、血栓形成及胎盤栓塞而導(dǎo)致流產(chǎn)。114HLA抗原與RSA一些研究表明同種免疫與父方的HLA有關(guān)。HLA是一類存在于各種組織及有核細(xì)胞表面并可引起強(qiáng)烈排斥反應(yīng)的抗原,主要有HLA-A、HLA-B

8、、HLA-C、HLA-D/DR。由于HLA基因的遺傳多態(tài)性,個(gè)體之間細(xì)胞膜表面的HLA抗原分子相容性概率很低,構(gòu)成了同種免疫。正常妊娠中,夫婦HLA抗原不相容,胚胎所帶的父源性HLA抗原在滋養(yǎng)細(xì)胞表面能刺激母體免疫系統(tǒng)并產(chǎn)生一類封閉因子或封閉抗體,封閉因子既可直接作用于母體淋巴細(xì)胞,又可與滋養(yǎng)細(xì)胞表面特異性抗原結(jié)合,從而阻斷母兒之間的免疫識(shí)別和免疫反應(yīng),封閉母體淋巴細(xì)胞對(duì)滋養(yǎng)細(xì)胞的細(xì)胞毒作用。HLA在調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)中起著重要的作用,其與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的關(guān)系主要集中在3個(gè)方面:①夫妻間HLA-Ⅰ、Ⅱ類分