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《腫瘤抑制基因異常甲基化與胃癌的研究進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在工程資料-天天文庫。
1、腫瘤抑制基因異常甲基化與胃癌的研究進(jìn)展【摘要】表遺傳學(xué)是研究在DNA序列沒有改變的情況下，所發(fā)生的可遺傳性基因表達(dá)的改變，其中DNA甲基化是研究最多、最深入的一種表遺傳學(xué)表達(dá)機(jī)制。CpG島是人類基因組中富含CpG二核苷酸的DNA序列，主要位于基因啟動(dòng)子區(qū)，大小約為100～1000bp，與約60%的編碼基因相關(guān)。DNA中CpG島甲基化可導(dǎo)致抑癌基因的表觀遺傳學(xué)轉(zhuǎn)錄失活，直接參與腫瘤的發(fā)生機(jī)制。我們簡要綜述了DNA甲基化在胃癌中的研究進(jìn)展?！娟P(guān)鍵詞】腫瘤抑制基因;DNA甲基化;胃癌Abstract:Epigeicsisthestudyofgeicchangesi
2、ngeneexpressionethylationisoneofthemostechanism.CpGislandisthesequenceofhumangenome,locatedmainlyinthepromoterasancodinggenes.MethylationofCpGsitesinthepromoterregionsofgenescanleadtodecreasedexpressionandsilencethetumorsuppressorgenesandcontributetooncogenesis.Theresearchdevelopme
3、ntofDNAmethylationingastriccarcinomaorsuppressorgenes;DNAmethylation;gastriccarcinoma 胃癌是人類常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率高，據(jù)統(tǒng)計(jì)，其死亡率居全球惡性腫瘤死亡率的第二位，嚴(yán)重的危害著人類的健康和生命。胃癌發(fā)生的機(jī)制目前仍不是很清楚，研究表明，細(xì)胞無限增殖及分化受阻是腫瘤發(fā)生的基本過程，隨著分子生物學(xué)和基因工程技術(shù)的迅速發(fā)展，人們逐漸深化了對腫瘤發(fā)生學(xué)的認(rèn)識(shí)。近年研究結(jié)果顯示腫瘤的發(fā)生是多基因異常共同作用的結(jié)果，包括癌基因活化和腫瘤抑制基因失活，有關(guān)表遺傳學(xué)研究顯示[1]
4、，表遺傳學(xué)異常參與了腫瘤發(fā)生過程，而且在某種腫瘤的發(fā)生中起重要作用，其中DNA異常甲基化可致基因表達(dá)減弱或基因沉默，是導(dǎo)致腫瘤抑制基因失活的重要機(jī)制之一。本文就胃癌的發(fā)生發(fā)展過程中一些腫瘤抑制基因DNA異常甲基化研究進(jìn)展作一綜述?！ ?DNA甲基化及其作用 表遺傳學(xué)(epigeics)是1939年由ethyltransferasesDNMTS)的介導(dǎo)下，二核苷酸中胞嘧啶(C)的第5位原子上的H被S—腺苷甲硫氨酸提供的甲基取代，使之變成5—甲基胞嘧啶(5-methy1cytosine，m5C)[2]的化學(xué)修飾過程。甲基化酶包括維持甲基化轉(zhuǎn)移酶(DNMT1)和
5、重新甲基化酶(DNMT3a,DNMT3b)。維持甲基化酶的作用是識(shí)別子代DNA雙鏈中親代單鏈上已甲基化的CpG位點(diǎn)，催化互補(bǔ)單鏈的胞嘧啶(C)發(fā)生甲基化;重新甲基化酶的作用是使非甲基化的雙鏈DNA發(fā)生甲基化的過程[3]。DNA的甲基化修飾反應(yīng)主要發(fā)生在CpG二核苷酸的胞嘧啶，CpG位點(diǎn)以兩種形式存在，一種為分散于DNA中，正常情況下這些CpG二核苷酸甲基化可作為一種宿主基因的保護(hù)機(jī)制，它會(huì)抑制重復(fù)子轉(zhuǎn)錄以及重復(fù)子同源性重組,還可以抑制“寄生”DNA序列(如逆轉(zhuǎn)錄病毒片段)的侵入;另一種是CpG結(jié)構(gòu)高度聚集在一起，即CpG島(CpGisland)。CpG島在基
6、因組內(nèi)呈不連續(xù)分布，通常位于基因的啟動(dòng)子區(qū)域(promoterregion)，也可位于第一外顯子區(qū)域，故又稱5′-CpG島[4]。在正常細(xì)胞中，CpG島通常不發(fā)生甲基化修飾，而腫瘤組織常發(fā)生其相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)域的異常甲基化。DNA甲基化異?？煞譃榧谆鰪?qiáng)、甲基化減弱和甲基化轉(zhuǎn)移酶水平增高三種情況，其中抑癌基因甲基化增強(qiáng)在腫瘤中最常見?？赏ㄟ^改變基因的構(gòu)型或與核內(nèi)甲基化CG序列結(jié)合蛋白結(jié)合，阻止轉(zhuǎn)錄因子與基因形成轉(zhuǎn)錄復(fù)合物，從而導(dǎo)致其表達(dá)沉默，使腫瘤抑制活性喪失，被認(rèn)為是腫瘤抑制基因失活的重要途徑。另外，DNA的甲基化還可促進(jìn)腫瘤相關(guān)基因突變，因5-甲基胞嘧
7、啶可自發(fā)性或在SAM作用下引起鄰位脫氨轉(zhuǎn)變?yōu)樾叵汆奏?，使甲基化的CpG突變?yōu)門pG，因此其也是甲基化促進(jìn)惡變的機(jī)制之一?！ pG島甲基化是一種基因外修飾，在正常細(xì)胞中基因的甲基化大多發(fā)生在其啟動(dòng)子CpG島之外，而在腫瘤細(xì)胞中某些抑癌基因的CpG島甲基化則導(dǎo)致該基因轉(zhuǎn)錄失活，故在腫瘤研究中檢測基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島甲基化狀態(tài)，對于闡明腫瘤發(fā)生、發(fā)展的機(jī)制及建立早期診斷方法均具重要意義。目前DNA甲基化的檢測方法比較多，其中廣泛應(yīng)用的技術(shù)是甲基化特異性的PCR技術(shù)(MSP)和甲基化敏感的單堿基延伸技術(shù)(Ms-SNuPE)，這些技術(shù)的敏感性高，特異性強(qiáng)，適用于微量
8、DNA或石蠟包埋DNA。在MSP技術(shù)的基礎(chǔ)上，又先后
