dna甲基化異常與胃癌研究進(jìn)展

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1、DNA甲基化異常與胃癌研究進(jìn)展摘要：胃癌的早期診斷和治療一直是研究的重點(diǎn)內(nèi)容。胃癌的發(fā)生和發(fā)展是許多癌基因、抑癌基因結(jié)構(gòu)和功能異常事件逐步累積和協(xié)同作用的結(jié)果，同時(shí)受到DNA突變和表觀遺傳修飾的雙重調(diào)控。本文對(duì)近年來(lái)對(duì)DNA甲基化異常與胃癌的研究做一綜述。關(guān)鍵詞:DNA甲基化;胃癌;進(jìn)展多基因異常表達(dá)可導(dǎo)致胃癌的發(fā)生〔1〕。近年來(lái)的研究表明,基因啟動(dòng)子區(qū)域CpG島異常甲基化在其失活中起到重要的作用,抑癌基因啟動(dòng)子區(qū)CpG島出現(xiàn)異常甲基化導(dǎo)致其轉(zhuǎn)錄抑制、表達(dá)下調(diào)或缺失,從而誘導(dǎo)了腫瘤的發(fā)生。甲基化可以作為腫瘤特異性標(biāo)志物在腫瘤的診斷、預(yù)防以及治療方面發(fā)揮

2、一定的作用。1.DNA甲基化異常DNA甲基化（DNAmethylation）就是在DNA上在DNA甲基轉(zhuǎn)移酶的催化下添加甲基基團(tuán)的一種化學(xué)修飾，其提供甲基的氨基酸為甲硫氨酸，被甲基化的部位為胞嘧啶的5位碳原子上。并不改變DNA序列和遺傳密碼,具有可逆性,在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用,被認(rèn)為是基因調(diào)控的表觀遺傳機(jī)制之一。甲基化通過(guò)兩種機(jī)制參與轉(zhuǎn)錄調(diào)控〔2〕：1.DNA甲基化直接干擾了特異性結(jié)合蛋白與該識(shí)別序列的結(jié)合2.組蛋白去乙?；富蚪M蛋白甲基化轉(zhuǎn)移酶與甲基化位點(diǎn)上的結(jié)合蛋白形成牢固、緊縮的核小體結(jié)構(gòu)，間接的抑制基因的表達(dá)。DNA甲基化可以抑制基因表達(dá)

3、，DNA異常甲基化表現(xiàn)為高甲基化和低甲基化。在腫瘤組織中，基因異常甲基化主要表現(xiàn)為某些特殊基因高甲基化和全基因組整體低甲基化。2.DNA甲基化異常與胃癌許多癌相關(guān)基因的甲基化存在于胃癌組織中,表明其甲基化與胃癌發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān),參與胃癌變機(jī)制。2.1miRNA研究檢測(cè)〔3〕胃癌和正常組織中miRNA-34b/c基因啟動(dòng)子區(qū)的甲基化水平發(fā)現(xiàn)，胃癌組織中MIRNA-34b/c基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化，且與正常組織相比有顯著性差異，胃癌組織中MIRNA-34b/c基因的高甲基化水平有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移存在相關(guān)性，與腫瘤的分化程度、臨床分期、腫瘤組織學(xué)類型、及患者的年

4、齡、性別沒(méi)有相關(guān)性。Christ〔4〕檢測(cè)胃癌組織中miRNA-124a基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平，發(fā)現(xiàn)胃癌中存在miRNA-124a基因啟動(dòng)子區(qū)高甲基化，并且與腫瘤分化程度相關(guān)，可能與miRNA-124a在胃癌中低表達(dá)有關(guān)。此外，研究還發(fā)現(xiàn)miRNA-124a基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平與腫瘤分化程度相關(guān)，這些可以作為判斷預(yù)后的一項(xiàng)重要指標(biāo)。miRNA-124a基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平與淋巴轉(zhuǎn)移情況、腫瘤組織學(xué)類型及臨床分期沒(méi)有相關(guān)性;與患者的年齡、性別沒(méi)有相關(guān)性。2.2RASSF1A有學(xué)者研究〔5〕了31例胃癌標(biāo)本，36例IM（21例伴胃癌，15例不伴胃癌）和

5、10例正常胃組織標(biāo)本中的RASSF1A的表達(dá)及甲基化程度情況。結(jié)果表明，在和IM中可檢測(cè)到RASSF1A甲基化改變，甲基化基因的中位數(shù)分別是3.0和1.4，而正常對(duì)照組無(wú)甲基化改變。從伴癌的IM的標(biāo)本中檢測(cè)到高甲基化程度與癌標(biāo)本結(jié)果相似.說(shuō)明高甲基化可能是胃癌早期發(fā)展中的一個(gè)步驟2.3p16最近研究表明〔6〕：p16基因是個(gè)候選腫瘤抑制基因，其基因改變、轉(zhuǎn)錄異常和表達(dá)丟失與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在著密切的關(guān)系。賈安平等〔7〕將已修飾的DNA,分別用甲基化特異性引物和非甲基化特異性引物進(jìn)行PCR.結(jié)果：74例胃癌組織中基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化陽(yáng)性為42例，檢出率為5

6、6.8%，完全甲基化10例。配對(duì)正常組織中未發(fā)現(xiàn)p16基因甲基化，胃癌組織與正常對(duì)照組織基因甲基化檢出率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p﹤0.05）。統(tǒng)計(jì)學(xué)分析顯示，p16基因甲基化與胃癌患者年齡、性別、腫瘤大小、部位及組織學(xué)類型無(wú)關(guān)（p﹥0.05），與病變的浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移有關(guān)（p﹤0.05）。2.4RUNX3RUNX3定位于染色體1p36.1，含有2個(gè)導(dǎo)讀保守的CpG島，其中一個(gè)富含GC啟動(dòng)子CpG島較大，位于RUNX3啟動(dòng)子P2周圍，控制RUNX3基因轉(zhuǎn)錄。RUNX3蛋白可與轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子（TGF）-β超家族成員共同介導(dǎo)某些重要的生物學(xué)效應(yīng)

7、，其功能可影響TGF-β信號(hào)的活性，進(jìn)而在胃癌發(fā)生過(guò)程中起重要作用。何小兵等〔8〕通過(guò)對(duì)胃癌及胃旁組織中RUNX3基因甲基化與表達(dá)情況進(jìn)行研究，推斷RUNX3基因啟動(dòng)子區(qū)域的過(guò)度甲基化可能是導(dǎo)致該基因轉(zhuǎn)錄失活及其表達(dá)下調(diào)的主要原因，從而與胃癌的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。2.5FHIT染色體3p14.2的脆性組氨酸三聯(lián)體(FHIT)基因是一個(gè)候選腫瘤抑制基因，該基因改變、轉(zhuǎn)錄異常和表達(dá)丟失與腫瘤的發(fā)生發(fā)展存在著密切的關(guān)系〔9〕。楊健等〔10〕采用甲基化特異性聚合酶鏈反應(yīng)(MSP)對(duì)胃癌組織中的FHIT基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化狀況進(jìn)行檢測(cè)，并與其臨床病理特征對(duì)比，認(rèn)為F

8、HIT甲基化參與胃癌的發(fā)生發(fā)展，且與臨床病理有一定關(guān)系。FHIT基因甲基化修飾在GC發(fā)生發(fā)展中