阿法替尼調(diào)研報告

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1、阿法替尼調(diào)研報告產(chǎn)品概況阿法替尼于2013年7月經(jīng)美國FDA批準上市，阿法替尼由徳國勃林格殷格翰公司研發(fā)并上市公司。阿法替尼在全球其他主要市場的上市情況見卜?表：美國(FDA)歐盟(EMA)口本(PMDA)首次批準H期2013-7-122013-9-252014-1-17商品名GILOTRIF?GILOTRIF?GILOTRIF?適應(yīng)癥NSCLCNSCLCNSCLC許可持有人勃林格殷格翰勃林格殷格翰勃林格殷格翰*截止2016年8月,阿法替尼尚未在中國上市阿法替尼作用機制：表皮生長因子受體（EGFR）和人表皮生長因子受體2（HER2）酪氨酸激酶的

2、強效、不可逆的雙重抑制劑。阿法替尼的適應(yīng)癥：適用于晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的一線治療及HER2陽性的晚期乳腺癌患者?；钚猿煞中畔ⅲ厚R來酸阿法替尼分了式：C24H25CIFN5O3?2C4H6O4分子量:718.10CAS號：850140-72-6（Afatinib）850140-73-7（Afatinibdimaleate）化學(xué)名:4-［（3<-4-氟苯基）氨基卜6?｛［4?（N,N?二甲基■氨基）亠氧代2丁烯亠基］氨基卜7?⑸.四氫咲喃?3?基氧基）?睦哩【林阿法替尼劑型和推薦劑量：商品名GILOTRIF?,包衣片，規(guī)格20mg/30m

3、g/40mg//t,推薦劑量是40mg口服每天1次直至疾病進展或患者無較長耐受。在餐前至少1小時或餐后2小時服用。中國專利情況分析阿法替尼最早的授權(quán)中國專利（CN1277822C）中請日為2001年12刀12日，申請人為原研公司勃林格殷格翰。該專利保護的是如下的座卩坐啦衍生物，且在權(quán)利要求中明確提出了阿法替尼化合物的結(jié)構(gòu)。3.根據(jù)權(quán)利要求1的通式I的以下化合物：（a）4?［（3?氯?4■氟苯基）氨基］-6-｛［4-（N,N?二甲基氨基）?1?氧?2?丁烯?1?基］氨基｝-7-（（R）-四氫咲喃?3■基氧基）■嘍哇啡，（b）4?［（3?氯?4?氟

4、苯基）氨基卜6?｛［4?（N,N?二甲基氨基）?1?氧?2?丁烯?1■基］氨基｝?7?（（S）?四氫咲喃?3■基氧基）?奎哇咻，（c）4-［（3-氯?4?氟苯基）氨基卜6-｛［4-（N,N?二甲基氨基）?1?氧?2?丁烯亠基］氨基｝?7?（四氫毗喃?4■基氧基）■嘍哇啡，專利分析：該專利為阿法替尼有效化合物專利，預(yù)計到期日為2021年12月12Bo在屮國獲得授權(quán)的還有一份阿法替尼制備專利，保護了阿法替尼的以下制備步驟方法：CN1867564B權(quán)禾U要求書2/2頁2.制備4-［（3-氯-4-氟蘋基）氨基］-6-｛［4-（N,N-二卬基-氨基）-1

5、-氧代-2-丁烯T-基］氨基｝-?-（（S）-刖氫咲喃-3-基氧基）-嘩卩坐啡的方法，包括如下合成步驟；a）在經(jīng)過相應(yīng)的活化后，使N4-（3-氯-1-M-苯基）-7-（四氫咲哺-3-基氧基）-嚨哩財-4,6-二胺與二-（Cg-烷基）-瞬酰乙酸在適宜的溶劑中發(fā)生反應(yīng)，以及b）使用適宜的有機或者無機堿，使所得到的一烷基酯｛［4-C3-M-4-M-苯基氨基）-7-（（S）-四氫咲喃-3-某氧幕）-唾I購林-6-某氨甲酰某］-甲某｝-騰酸酯與醛發(fā)牛反應(yīng)，其屮該醛是±1相應(yīng)的（二甲基氨基）-乙醛-二烷基縮醉就地制備的。專利分析：個人感覺保護的文字較為含糊

6、，保護作用不大在屮國尚在實審階段還有2個適用癥專利，專利號分別為CN103429238A和CN103533961Ao均為2012年由原研企業(yè)屮請，如被批準將對仿制跖的報批產(chǎn)生重大影響。小結(jié)：阿法替尼在中國申請的專利不多，且獲得授權(quán)的僅冇化合物和制備方法兩項專利，均為原研德國勃林格殷格翰申請的。除去駁冋和視撤的專利，口前還需關(guān)注的是尚在實審階段的兩個適應(yīng)癥專利。表1阿法替尼相關(guān)中國專利列表序號主要技術(shù)分類申授權(quán)公鴿法律狀態(tài)申請日預(yù)匚詒!1口日1制備方法CN101402631A駁回2004/10/122組誡CN102869352A2011/4/21

7、3活麗癥CN103429238A實聿2012/V124活麗癥CN103533961A實聿2012/5/165CN1481370ACN1277822C凌權(quán)2001/12/122021/12/126制螯方法CN1867564ACN1867564B授權(quán)2004/10/122024/10/12水以上數(shù)據(jù)來自于藥渡網(wǎng)中國市場報批注冊情況早在2010年，原研企業(yè)徳國勃林格殷格翰就已向CFDA捉出阿法替尼的進口注冊，但至今未獲準上市，值得注意的是今年2月份，格殷格翰又向CFDA提出了NDA注冊申請，其中原因值得思考。迄今，國內(nèi)已有數(shù)家企業(yè)向CFDA提出有關(guān)木

8、品原料藥和制劑的臨床注冊申請，詳見下表。報批企業(yè)中既包描了知名企業(yè)正大天晴、齊魯制藥、、江蘇豪森、揚子江制藥、江蘇奧賽康、右藥集團等，也包括了一些不知