資源描述:
《藥物在肝臟內(nèi)的代謝》由會員上傳分享,免費(fèi)在線閱讀,更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫。
1、藥物在肝臟內(nèi)的代謝藥物在肝臟內(nèi)的代謝一、藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化肝臟在藥物(或外源性毒物)的代謝和處置中起著十分重要的作用,大多數(shù)藥物和毒物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用而排出體外。肝臟的病理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程,從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)。另一方面,藥物的代謝過程中的產(chǎn)物,可以造成肝損害。藥物在肝內(nèi)所進(jìn)行的生物轉(zhuǎn)化過程,可分為兩個階段:①氧化、還原和水解反應(yīng);②結(jié)合作用。(一)第一相反應(yīng)多數(shù)藥物的第一相反應(yīng)在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(微粒體)處進(jìn)行。此系由一組藥酶(又稱混合功能氧化酶系)所催化的各種類型的氧化作用,使非極性脂
2、溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基因(如羥基),從而增加其水溶性。有時羥化后形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進(jìn)一步分解,脫去原來的烷基或氨基等。其反應(yīng)可概括如下:D+A→DANADPH+DA+H+→DAH2+NADP-DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP-(注:D=藥物;A=細(xì)胞色素P450)藥酶是光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一組混合功能氧化酶系,其中最重要的是細(xì)胞色素P450,其他有關(guān)的酶和輔酶包括:NADPH細(xì)胞色素P450還原酶、細(xì)胞色素b5、磷脂酰膽堿和NADPH等。細(xì)胞色素P450(以下簡稱P450)是一種鐵卟啉蛋白,能進(jìn)行
3、氧化和還原。當(dāng)外源性化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入肝細(xì)胞后,即在光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與氧化型P450結(jié)合,形成一種復(fù)合物,再在NADPH細(xì)胞色素P450還原酶作用下,被NADPH所提供的電子還原,并形成還原型復(fù)合物。后者與分子氧(O2)作用,產(chǎn)生含氧復(fù)合物,并接受NADPH所提供的電子,與O2形成H2O,同時藥物(或毒物)被氧化成為氧化產(chǎn)物。細(xì)胞色素P450:藥物代謝的第一相反應(yīng),主要在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(微粒體)進(jìn)行,此過程系由一組混合功能氧化酶系(又稱藥酶)所催化促進(jìn),其中最重要的是P450和有關(guān)的輔酶類。P450酶系包括二個重要的蛋白質(zhì)組分
4、:含鐵的血紅素蛋白和黃素蛋白,后者能從NADPH將電子轉(zhuǎn)移至P450底物復(fù)合體。藥物與P450結(jié)合位點(diǎn)與血紅素分子非常接近,有利于電子的轉(zhuǎn)移。藥物與氧化型P450結(jié)合,此時血紅素的鐵為三價鐵(Fe3+),通過NADPH還原酶的作用,將NADPH的電子轉(zhuǎn)移給P450,使其還原,血紅素鐵成二價(Fe2+)。還原型的P450藥物復(fù)合物與氧分子作用,成為含氧復(fù)合物,并接受NADPH所提供的電子,與氧生成H2O,同時藥物也被氧化,P450又成為氧化型(Fe3+)。如此反復(fù)循環(huán),使藥物進(jìn)行第一相的代謝。P450實(shí)際上為同一家庭的多種
5、異構(gòu)型。迄今為止,人類P450的基因已發(fā)現(xiàn)有27種,編碼多種P450?;旧戏殖芍辽?個基因族,又可進(jìn)一步區(qū)分為不同亞族。其分類為CYP1,CYP2,CYP3和CYP4,亞族的分類按英語A、B、C……和阿拉伯?dāng)?shù)字1,2,3,……進(jìn)一步分類。按其功能,人類的P450可分成二類。CYP1,2,3,主要代謝外源性化合物,如藥物、毒物等,有交叉的底物特異性,??杀煌庠葱晕镔|(zhì)誘導(dǎo),在進(jìn)化過程中,其保守性差。GYP4則主要代謝內(nèi)源性物質(zhì),有高度特異性,通常不能被外源性物質(zhì)誘導(dǎo),在進(jìn)行過程中相對保守。此類P450在類固醇、脂肪酸和前列
6、腺素代謝中起作用。在藥物代謝中起重要作用的P450。表39-1具有代表性藥物代謝CYP1,CYP2和CYP3亞家族P450亞族代謝的底物(藥物)CYP1A2氧阿米替林,咖啡因,氟哌啶醇,茶堿,他克林,西咪替丁CYP2B6環(huán)磷酰胺CYP2C卡馬西平,環(huán)磷酰胺,地西泮,布洛芬,奈普生,奧美拉唑,苯妥英,普奈洛爾,甲苯磺西脲CYP2D6異喹胍,大多數(shù)β受體拮抗劑,氧阿米替林,氯丙嗪,可待因,右美沙芬,恩卡尼,氟哌啶醇,去甲替林,維拉帕米CYP2E對乙酰氨基酚,乙醇,氟烷CYP3A胺碘酮,卡馬西平,西沙必利,可卡因,皮質(zhì)醇,環(huán)孢
7、素,氨苯砜,地塞米松,地爾硫草,紅霉素,丙米嗪,利多卡因,洛伐他汀,硝苯地平,孕酮,他克莫司,他莫昔芬,睪丸酮,丙戊酸鹽,維拉帕米,長春新堿,華法令一般說來,藥物經(jīng)過第一相的氧化、還原等作用,變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性低的代謝物,再經(jīng)過第二相的結(jié)合作用,通過膽汁或尿液排到體外。但有些藥物,在P450藥酶作用下,轉(zhuǎn)化為對肝細(xì)胞肝毒性的代謝物。3(二)第二相反應(yīng)藥物經(jīng)過第一相反應(yīng)后,往往要通過結(jié)合反應(yīng),分別與極性配體如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙?;⒘蚧?、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因結(jié)合。通過結(jié)合作用,不僅遮蓋了藥物分子上
8、某些功能基因,而且還可改變其理化性質(zhì),增加其水溶性,通過膽汁或尿液排出體外。藥物結(jié)合作用的相對能力也有不同,如葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?;图谆歉吣芰M,甘氨酸、谷酰胺和硫酸結(jié)合為低能力組。例如,與硫酸結(jié)合通常是代謝苯環(huán)化合物的主要途徑之一,但它有一定的限度,可能是可利用的“活性硫酸鹽”(PAPS)含量有一定的限度。如