小兒藥物肝臟代謝和肝損害

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1、小兒藥物的肝臟代謝和肝損害朱啟镕復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院藥物性肝?。―ruginducedliverdisease,DILD）藥物性肝病確切的發(fā)病率很難有精確數(shù)字；相當(dāng)一部分臨床無(wú)癥狀，只有肝生化異常，被忽略；每種藥物造成藥物性肝損害的概率為1/1萬(wàn)～10萬(wàn)；20世紀(jì)60～70年代，美國(guó)、丹麥報(bào)道住院黃疸中2％與藥物有關(guān)；80年代以來(lái)國(guó)外多處肝病中心報(bào)告：擬診肝炎中藥物性肝病占10％～40％急性肝衰中由藥物引起占15％～40％兒科醫(yī)院近3年擬診肝病中檢出病毒性肝炎病例情況肝炎類(lèi)型200320042005甲型肝炎15/20080.7524/30900.7826/10852.4

2、0乙型肝炎161/21157.61205/32346.34327/35479.22丙型肝炎14/20088.948/30901.9528/34437.26丁型肝炎14/19980.7012/30720.391/10640.09戊型肝炎10/19940.533/30732.574/10750.37總計(jì)269/211512.82401/323412.39404/344311.83高度重視小兒藥物性肝損害隨著藥物種類(lèi)的不斷增多藥物性肝損害不斷增加；癥狀性藥物肝損如厭食、乏力、黃疸、肝區(qū)隱痛和肝大等；亞臨床型藥物性肝病發(fā)生率遠(yuǎn)比有癥狀和黃疸者高；臨床濫用藥物，尤其抗生素、激素；要

3、高度警惕藥物性肝損小兒肝臟的代謝和生理特點(diǎn)正常成人肝臟約占體重的1／40～1／50，胎兒新生兒肝臟體積相對(duì)較大，達(dá)體重1／20；兒童期肝臟絕對(duì)重量和體積不斷增大，但其相對(duì)體積和重量卻不斷減少；肝臟是體內(nèi)代謝最主要的器官，有多種多樣代謝功能。肝臟有雙重血供(肝A、V)接受：氧、營(yíng)養(yǎng)物和初代謝物；從消化道吸收物質(zhì)→門(mén)靜脈→肝臟代謝作用轉(zhuǎn)化解毒肝臟膽道系統(tǒng)小腸溝通（起消化及排泄作用）肝臟代謝產(chǎn)物、助消化物質(zhì)隨膽汁分泌排入腸道肝臟的酶類(lèi)有約數(shù)百種，在各種物質(zhì)代謝中起重要作用使其在糖、脂類(lèi)、蛋白質(zhì)、維生素、激素類(lèi)的代謝肝臟的功能：合成、分泌、生物轉(zhuǎn)化、排泄?fàn)I養(yǎng)物質(zhì)有毒物質(zhì)十二指腸乳

4、頭胰腺膽囊十二指腸水平部十二指腸頭部膽總管膽囊管十二指腸末端左肝管右肝管左肝右肝肝總管胰腺管兒童期，有些肝臟生物轉(zhuǎn)化酶活力有年齡段差別新生兒肝臟對(duì)外來(lái)物質(zhì)代謝能力較弱藥物類(lèi)代謝隨年齡增長(zhǎng)而漸轉(zhuǎn)成熟肝臟對(duì)藥物的代謝口服藥必須是脂溶性或具有一定程度親脂性藥物才能通過(guò)腸道細(xì)胞膜進(jìn)入體內(nèi)否則不被吸收以原形腸道排出靜脈、肌注藥物同樣必須具有脂溶性或親脂性才能與血漿蛋白結(jié)合，否則很快經(jīng)腎臟從尿排出唯獨(dú)肝臟是代謝親脂性藥物的場(chǎng)所代謝途徑藥物→藥物蛋白結(jié)合物→肝血竇→狄氏間隙→肝細(xì)胞→進(jìn)入肝細(xì)胞生物轉(zhuǎn)化→具備藥效作用→入血循環(huán)→達(dá)到血藥濃度→半衰期→再被肝細(xì)胞（生物轉(zhuǎn)化）→水溶性代謝物→

5、血循環(huán)（溶入血漿）→腎臟→尿排出→肝細(xì)胞→有毒藥物或有毒代謝物→肝臟解毒→血循環(huán)→腎→尿肝臟生物轉(zhuǎn)化→肝細(xì)胞毛細(xì)膽管→膽汁→進(jìn)入腸道→肝細(xì)胞→生物轉(zhuǎn)化→呈肝臟有毒性化合物→發(fā)生藥物性肝病藥物在肝臟代謝分三個(gè)階段（相）第一階段：生物激活（氧化、還原、水解）反應(yīng)→改變藥物結(jié)構(gòu)→從脂溶性改為水溶性化合物第二階段：使第一階段形成代謝產(chǎn)物與極性配體共價(jià)結(jié)合[如葡萄糖醛酸、硫酸鹽、谷胱甘肽(GSH)和氨基酸等]→增加藥物或代謝產(chǎn)物的水溶性→體內(nèi)發(fā)揮藥效→經(jīng)半衰期→分子量≤300D→腎臟排出第三階段：分子量＞400D代謝物→肝細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制代謝→膽汁排出藥物性肝病的發(fā)病機(jī)制病因亂用藥物中

6、藥、西藥、草藥和補(bǔ)藥都是藥，吃得不當(dāng)都可吃出問(wèn)題，尤其草藥及補(bǔ)藥缺乏警覺(jué)性，“補(bǔ)肝”拼命吃藥成DILD95～97年一項(xiàng)調(diào)查中草藥占藥肝的20～30％尋求偏方慢性病求偏方盼治愈，可能會(huì)傷害肝臟至少600種藥物可引起藥肝，在成人爆發(fā)性肝衰中占10～20％，成人慢肝中的1/4～2/3屬藥肝（尤其老年）個(gè)體的遺傳因素ADR發(fā)生因素藥物因素：藥理作用、藥物雜質(zhì)、藥物生物利用度改變；機(jī)體因素：種族、性別、年齡、病理情況、遺傳因素；給藥方案：途徑、用藥間隔、給藥劑量、連續(xù)用藥時(shí)間、速度；藥物相互作用：配伍、吸收過(guò)程、競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白、代謝和排泄過(guò)程的相互作用機(jī)制：非免疫學(xué)機(jī)制：藥物及代謝產(chǎn)

7、物直接對(duì)肝細(xì)胞作用肝細(xì)胞內(nèi)：光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上一組混合功能氧化酶(P450)系肝細(xì)胞質(zhì)：豐富的谷胱甘肽－S－轉(zhuǎn)移酶系（GSTs）藥物代謝物＋結(jié)合解毒排泄還原型谷胱甘肽（GSH）壞死解毒、排泄機(jī)制低下或缺陷→活性代謝物>閾值→肝細(xì)胞凋亡免疫學(xué)機(jī)制：藥物及代謝產(chǎn)物“過(guò)敏”或啟動(dòng)T細(xì)胞抗原識(shí)別反應(yīng)危害DILD按輕重程度：急性肝炎、慢性肝炎、肝纖維化、肝硬化，最嚴(yán)重為爆發(fā)性肝炎；（起病1～2周內(nèi)死亡）肝臟既是藥物代謝場(chǎng)所，也是藥物毒性反應(yīng)的靶器官某類(lèi)藥：時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、劑量過(guò)大、個(gè)體特異病人導(dǎo)致肝損；原有肝功能不全：藥損加重肝損機(jī)率更大、產(chǎn)生危害