藥物在肝臟內(nèi)的代謝

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1、藥物在肝臟內(nèi)的代謝藥物在肝臟內(nèi)的代謝一、藥物在肝內(nèi)的生物轉(zhuǎn)化肝臟在藥物（或外源性毒物）的代謝和處置中起著十分重要的作用，大多數(shù)藥物和毒物在肝內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化作用而排出體外。肝臟的病理狀態(tài)可以影響藥物在體內(nèi)的代謝過程，從而影響藥物的療效和不良反應(yīng)。另一方面，藥物的代謝過程中的產(chǎn)物，可以造成肝損害。藥物在肝內(nèi)所進(jìn)行的生物轉(zhuǎn)化過程，可分為兩個階段：①氧化、還原和水解反應(yīng)；②結(jié)合作用。（一）第一相反應(yīng)多數(shù)藥物的第一相反應(yīng)在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）處進(jìn)行。此系由一組藥酶（又稱混合功能氧化酶系）所催化的各種類型的氧化作用，使非極性脂溶性化合物產(chǎn)生帶氧的極性基因（如羥基），從而增加

2、其水溶性。有時羥化后形成的不穩(wěn)定產(chǎn)物還可進(jìn)一步分解，脫去原來的烷基或氨基等。其反應(yīng)可概括如下：D+A→DANADPH+DA+H+→DAH2+NADP-DAH2+O2+HADPH→A+DOH+H2O+NADP-（注：D=藥物；A=細(xì)胞色素P450）藥酶是光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的一組混合功能氧化酶系，其中最重要的是細(xì)胞色素P450，其他有關(guān)的酶和輔酶包括：NADPH細(xì)胞色素P450還原酶、細(xì)胞色素b5、磷脂酰膽堿和NADPH等。細(xì)胞色素P450（以下簡稱P450）是一種鐵卟啉蛋白，能進(jìn)行氧化和還原。當(dāng)外源性化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入肝細(xì)胞后，即在光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上與氧化型P450結(jié)合，形成一種復(fù)合物，

3、再在NADPH細(xì)胞色素P450還原酶作用下，被NADPH所提供的電子還原，并形成還原型復(fù)合物。后者與分子氧（O2）作用，產(chǎn)生含氧復(fù)合物，并接受NADPH所提供的電子，與O2形成H2O，同時藥物（或毒物）被氧化成為氧化產(chǎn)物。細(xì)胞色素P450：藥物代謝的第一相反應(yīng)，主要在肝細(xì)胞的光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（微粒體）進(jìn)行，此過程系由一組混合功能氧化酶系（又稱藥酶）所催化促進(jìn)，其中最重要的是P450和有關(guān)的輔酶類。P450酶系包括二個重要的蛋白質(zhì)組分：含鐵的血紅素蛋白和黃素蛋白，后者能從NADPH將電子轉(zhuǎn)移至P450底物復(fù)合體。藥物與P450結(jié)合位點與血紅素分子非常接近，有利于電子的轉(zhuǎn)移。藥

4、物與氧化型P450結(jié)合，此時血紅素的鐵為三價鐵（Fe3+），通過NADPH還原酶的作用，將NADPH的電子轉(zhuǎn)移給P450，使其還原，血紅素鐵成二價（Fe2+）。還原型的P450藥物復(fù)合物與氧分子作用，成為含氧復(fù)合物，并接受NADPH所提供的電子，與氧生成H2O，同時藥物也被氧化，P450又成為氧化型（Fe3+）。如此反復(fù)循環(huán)，使藥物進(jìn)行第一相的代謝。P450實際上為同一家庭的多種異構(gòu)型。迄今為止，人類P450的基因已發(fā)現(xiàn)有27種，編碼多種P450。基本上分成至少4個基因族，又可進(jìn)一步區(qū)分為不同亞族。其分類為CYP1，CYP2，CYP3和CYP4，亞族的分類按英語A、B

5、、C……和阿拉伯?dāng)?shù)字1，2，3，……進(jìn)一步分類。按其功能，人類的P450可分成二類。CYP1，2，3，主要代謝外源性化合物，如藥物、毒物等，有交叉的底物特異性，常可被外源性物質(zhì)誘導(dǎo)，在進(jìn)化過程中，其保守性差。GYP4則主要代謝內(nèi)源性物質(zhì)，有高度特異性，通常不能被外源性物質(zhì)誘導(dǎo)，在進(jìn)行過程中相對保守。此類P450在類固醇、脂肪酸和前列腺素代謝中起作用。在藥物代謝中起重要作用的P450。表39-1具有代表性藥物代謝CYP1，CYP2和CYP3亞家族P450亞族代謝的底物（藥物）CYP1A2氧阿米替林，咖啡因，氟哌啶醇，茶堿，他克林，西咪替丁CYP2B6環(huán)磷酰胺CYP2C卡

6、馬西平，環(huán)磷酰胺，地西泮，布洛芬，奈普生，奧美拉唑，苯妥英，普奈洛爾，甲苯磺西脲CYP2D6異喹胍，大多數(shù)β受體拮抗劑，氧阿米替林，氯丙嗪，可待因，右美沙芬，恩卡尼，氟哌啶醇，去甲替林，維拉帕米CYP2E對乙酰氨基酚，乙醇，氟烷CYP3A胺碘酮，卡馬西平，西沙必利，可卡因，皮質(zhì)醇，環(huán)孢素，氨苯砜，地塞米松，地爾硫草，紅霉素，丙米嗪，利多卡因，洛伐他汀，硝苯地平，孕酮，他克莫司，他莫昔芬，睪丸酮，丙戊酸鹽，維拉帕米，長春新堿，華法令一般說來，藥物經(jīng)過第一相的氧化、還原等作用，變?yōu)闃O性和水溶性較高而活性低的代謝物，再經(jīng)過第二相的結(jié)合作用，通過膽汁或尿液排到體外。但有些藥物

7、，在P450藥酶作用下，轉(zhuǎn)化為對肝細(xì)胞肝毒性的代謝物。3（二）第二相反應(yīng)藥物經(jīng)過第一相反應(yīng)后，往往要通過結(jié)合反應(yīng)，分別與極性配體如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因結(jié)合。通過結(jié)合作用，不僅遮蓋了藥物分子上某些功能基因，而且還可改變其理化性質(zhì)，增加其水溶性，通過膽汁或尿液排出體外。藥物結(jié)合作用的相對能力也有不同，如葡萄糖醛酸結(jié)合、乙?；图谆歉吣芰M，甘氨酸、谷酰胺和硫酸結(jié)合為低能力組。例如，與硫酸結(jié)合通常是代謝苯環(huán)化合物的主要途徑之一，但它有一定的限度，可能是可利用的“活性硫酸鹽”（PAPS）含量有一定的限度。如