exosomes及其在腫瘤治療中作用

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1、Exosomes及其在腫瘤治療中作用【摘要】Exosomes是多種活細(xì)胞體內(nèi)分泌的小囊泡體,表面含有大量的與其來(lái)源和功能密切相關(guān)的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)成分。大量研究表明在體內(nèi)外，exosomes能誘發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的免疫反應(yīng)，表現(xiàn)出一定的抗腫瘤能力。近年來(lái)，exosomes的免疫調(diào)節(jié)作用在腫瘤治療中的應(yīng)用受到越來(lái)越多的人的關(guān)注。本文著重從exosomes的生物起源、生物學(xué)特性以及在腫瘤治療中的營(yíng)養(yǎng)方面的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。【關(guān)鍵詞】exosomes；腫瘤治療Exosomes一詞最早在1981年由Trams等在研究正常細(xì)

2、胞和腫瘤細(xì)胞脫落小體的5’核苷酸外切酶的活性時(shí)發(fā)現(xiàn)并描述的[1]。幾年后，Johnstone等在研究網(wǎng)織紅細(xì)胞的發(fā)育時(shí)，發(fā)現(xiàn)在網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟的過(guò)程中會(huì)分泌出一種囊泡狀物質(zhì)，同時(shí)分離純化了該物質(zhì)，并命名為Exosomes[2]。近些年來(lái)exosomes在腫瘤治療方面的作用越來(lái)越引起人們的關(guān)注，展開(kāi)了許多基礎(chǔ)與臨床研究，成為腫瘤免疫治療的新熱點(diǎn)。本文主要就exosomes的生物學(xué)起源、生物學(xué)特性、生理功能及在腫瘤治療方面的應(yīng)用進(jìn)行闡述。1Exosomes的生物學(xué)起源電鏡研究顯示Exosomes起源于細(xì)胞內(nèi)吞途

3、徑中的多泡體(multivesicular9body，MVB)。MVB的膜向內(nèi)出芽，形成一個(gè)膜包圍的結(jié)構(gòu)，其基部逐漸與MVB的膜分離，脫落后就形成了MVB內(nèi)小囊泡，MVB膜胞質(zhì)面成了小囊泡的內(nèi)面，小囊泡里面包裹的主要是細(xì)胞質(zhì)。MVB一般有兩種代謝途徑：第一種是與溶酶體融合，導(dǎo)致其把相關(guān)蛋白質(zhì)和脂質(zhì)靶向到溶酶體中并將其降解；第二種是MVB的泡膜與質(zhì)膜融合，導(dǎo)致其中的小囊泡排到細(xì)胞外環(huán)境中，即為Exosomes[3]2exosomes的生物學(xué)特性電鏡下觀察exosomes均是脂雙分子的扁平或球形小體，直徑約在

4、30-100nm之間。在蔗糖溶液中密度范圍為1.13-1.21g/ml。且攜帶豐富的與其功能和來(lái)源細(xì)胞相關(guān)的膜性分子[4]Exosomes的組成成份相當(dāng)復(fù)雜，主要是由蛋白質(zhì)和脂質(zhì)組成的。通過(guò)westernblot和FACS分析發(fā)現(xiàn)不同類(lèi)型細(xì)胞來(lái)源的蛋白質(zhì)可以分為兩類(lèi)：一類(lèi)是普通蛋白，在所有的exosomes上都有分布，可能與exosomes的生物發(fā)生和生物學(xué)作用有關(guān)，也許還涉及到一些未知的功能。另一類(lèi)是特異性蛋白質(zhì)，涉及到細(xì)胞的特定功能。其中研究最多的是APC來(lái)源的exosomes。此外exosomes還

5、含有一系列細(xì)胞特異的跨膜蛋白質(zhì)[5]3exosomes的生理功能9Exosomes的生理功能取決于它所來(lái)源的細(xì)胞類(lèi)型。一般認(rèn)為exosomes有兩大作用：一是消除細(xì)胞成熟過(guò)程中已經(jīng)退化的蛋白質(zhì)。Exosomes的生成過(guò)程本身就是一條去除網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟和分化過(guò)程中產(chǎn)生的一些脂膜蛋白的途徑。在網(wǎng)織紅細(xì)胞成熟的過(guò)程中，由于其細(xì)胞表面的轉(zhuǎn)運(yùn)受體（TfR）可以與exosomes上的HSC70作用，因此在分泌exosomes的過(guò)程中，TfR也從細(xì)胞表面脫離開(kāi)；另一個(gè)作用是可以介導(dǎo)細(xì)胞間的信息交流。Exosomes含有

6、許多蛋白質(zhì)，它們可以作為不同細(xì)胞表面受體的配體，因此可以介導(dǎo)細(xì)胞間的相互作用而不需要細(xì)胞間的直接連接。通過(guò)這些蛋白質(zhì)的作用，exosomes可以結(jié)合到靶細(xì)胞的表面，從而可以在不同細(xì)胞間傳遞信號(hào)，發(fā)揮生物學(xué)功能。如DC來(lái)源的exosomes可以誘導(dǎo)細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的反應(yīng)，從而導(dǎo)致已形成的腫瘤的消退[6]。4exosomes在腫瘤治療中的應(yīng)用1996年，Raposo等首次報(bào)道了B細(xì)胞來(lái)源的exosomes誘導(dǎo)了特殊抗原MHC-Ⅱ限制的T細(xì)胞應(yīng)答[7]。1998年，DC來(lái)源的exosomes被證實(shí)能激發(fā)體內(nèi)外

7、CD8+T細(xì)胞依賴(lài)的抗腫瘤效應(yīng)，引起腫瘤的消退[8]。這些報(bào)道說(shuō)明exosomes具有免疫調(diào)節(jié)作用，能產(chǎn)生有效抗腫瘤效應(yīng)得生物活性分子，在免疫治療中有很大的潛力，引起越來(lái)越多的關(guān)注。4.1DC來(lái)源的exosomes（DEX）9由于DEX含有豐富的MHC-Ⅰ、Ⅱ和CD86等重要的免疫分子，因此在體內(nèi)能刺激T細(xì)胞的增殖，產(chǎn)生有效的免疫刺激，在體內(nèi)能引起有效的抗腫瘤免疫應(yīng)答[9]。Hsu等研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在DC不存在的情況下DEX上的MHC-I直接裝載的肽段比DC存在的情況下間接裝載的肽段數(shù)量要多得多，在弱酸性環(huán)

8、境中，這種差別更加顯著。此外還發(fā)現(xiàn)DEX上的MHC-II也可以直接裝載肽段。因此，DEX具有通過(guò)MHC-I和MHC-II同時(shí)結(jié)合抗原肽的特點(diǎn)，這既可以活化對(duì)抗腫瘤效應(yīng)起重要作用的CD8+細(xì)胞毒性T細(xì)胞(CTL)，也可以活化CD4+輔助T細(xì)胞，從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答[10]。有研究表明，單獨(dú)的DEX體外只能誘導(dǎo)同源或異源T細(xì)胞增殖，只有當(dāng)DC同時(shí)存在時(shí)，免疫效應(yīng)才能顯著增強(qiáng)[11]。4.2腫瘤來(lái)源的exosomes（TEX）TEX中存