α-synuclein在帕金森病發(fā)病機(jī)制中的作用

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1、α-synuclein在帕金森病發(fā)病機(jī)制中的作用上海醫(yī)學(xué)2006年第29卷第7期—synuclein在帕金?綜述?森病發(fā)病機(jī)制中的作用韓威張穎杜丹華胡林森帕金森病(parkinsondisease,PD)是一種常見的神經(jīng)變性疾病,以黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元慢性進(jìn)行性缺失和胞漿內(nèi)嗜酸性包涵體(Lewy體)形成為病理特征.一直以來認(rèn)為PD是環(huán)境因素引起的,隨著家族性PD致病基因a—synuclein的發(fā)現(xiàn),對PD的認(rèn)識不斷地加深,目前認(rèn)為環(huán)境和遺傳因素在PD的發(fā)生,發(fā)展中共同起作用.聚集的a—synucle

2、in是PD和Lewy體癡呆以及其他神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病共有的特征,但是其致病作用還不清楚.近年來對a—synuclein的結(jié)構(gòu),功能和聚集的研究可能為我們對PD的認(rèn)識提供新的見解.現(xiàn)就相關(guān)問題作一綜述.一,a—synuclein的生物學(xué)特性(一)a—synuclein的結(jié)構(gòu)a-synuclein是在1988年通過應(yīng)用膽堿能囊泡的抗血清從電鱘魚的帶電器官中分離出的一種突觸末梢前蛋白.1993年Ueda等在阿爾茨海默病(AD)的淀粉樣斑塊中分離得到非Ap蛋白成分(NAC),后來證實(shí)NAC的前體即a-syn

3、uclein.與其同源的synuclein家族成員還包括13-synuclein,7一synuclein,synoretin等.a—synuclein是由14O個氨基酸殘基組成的酸性熱穩(wěn)定蛋白,為可溶性天然伸展蛋白,生理狀況下呈無序構(gòu)型,包括3個區(qū)域:①兩性的氨基末端區(qū)域(1～6O殘基),含有重復(fù)7次的6個殘基的"KTKEGV"基序,提供一個載脂蛋白結(jié)構(gòu)域,與脂質(zhì)雙分子層結(jié)合能穩(wěn)定蛋白的a螺旋結(jié)構(gòu);②疏水的中心區(qū)域,61～95殘基構(gòu)成高度淀粉源性NAC,可使a—synuclein由不規(guī)則卷曲向p片

4、層結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變,形成Ap樣原纖維;③酸性的羧基末端,由96～14O殘基組成,富含脯氨酸,谷氨酸和天冬氨酸等,具有高度可變性,可調(diào)節(jié)a-synuclein全長的聚集并確定a-synuclein纖維絲的直徑,有作者單位:13200l長春,吉林大學(xué)第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科通訊作者:胡林森分子伴侶的活性…1.(二)a—synuclein的基因和蛋白表達(dá)人類的a—synuclein基因(PARK1)定位在4q21.3—22染色體上,由6個外顯子組成,翻譯起始密碼子ATG由外顯子2編碼,終止密碼子TAA由外顯子6編碼.小

5、鼠的a—synuclein基因位于小鼠6號染色體,小鼠和人類的a—synuclein基因的外顯子結(jié)構(gòu)高度保守,氨基酸序列只在7個位點(diǎn)上不同,它們的蛋白序列有95.3是相同的.a—synuclein在腦組織中含量豐富,主要位于新皮層,海馬,嗅球,紋狀體,杏仁體,黑質(zhì)和丘腦等部位的神經(jīng)元的胞漿和突觸前膜.近來對人類尸檢樣本的分析發(fā)現(xiàn),a—synuclein也存在于正常的周圍神經(jīng)系統(tǒng).此外,還發(fā)現(xiàn)一些非神經(jīng)細(xì)胞如血小板,造血細(xì)胞,腎細(xì)胞和心肌細(xì)胞等也存在a—synuclein的表達(dá).(三)a-synuc

6、lein蛋白的功能a—synuclein的生理功能并不完全清楚,然而已有證據(jù)表明其參與突觸的可塑性,神經(jīng)分化,多巴胺合成的調(diào)節(jié)等.a—synuclein的2～19殘基和123～14O殘基對脂肪酸結(jié)合蛋白序列的相似性提示其可能在神經(jīng)細(xì)胞漿內(nèi)水和膜磷脂分隔區(qū)之間轉(zhuǎn)運(yùn)脂肪酸【2J2.低濃度,非聚集的a-synuclein在細(xì)胞應(yīng)激情況下上調(diào)bcl一2表達(dá)和滅活c-jun激酶,從而保護(hù)細(xì)胞免于死亡.因此,有人提議a-synuclein可能作為一種抗凋亡蛋白起作用l3J3.a-synuclein有分子伴侶的

7、活性,能與14—3—3蛋白,蛋白激酶C(PKC),BAD等結(jié)合并抑制PKC的活性.此外,Hashimoto等[4]在a—synuclein轉(zhuǎn)染的B103成神經(jīng)細(xì)胞瘤中發(fā)現(xiàn)a-synuclein上調(diào)小窩蛋白一1(caveolin一1)的表達(dá),下調(diào)細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(ERK)活性.ERK在包括細(xì)胞存活,神經(jīng)生長,突觸形成,突觸可塑性和長程增強(qiáng)效應(yīng)等各種神經(jīng)功能中起中心作用.因此,ERK信號路徑的調(diào)節(jié)可能在正常的a—synu—clein功能中具有舉足輕重的作用.二,a—synuclein基因突變相關(guān)的遺

8、傳性PD研究人員在意大利和幾個希臘的PD家系中通過對a—synuclein基因連鎖分析和突變研究鑒定了第1個與PD相關(guān)的常染色體顯性遺傳的錯義突變(A53T).此后,又分別在德國和西班牙PD家系中的SYNCA位點(diǎn)發(fā)現(xiàn)了另外2個錯義突變:A30P和E46K.Farrer等[5]在另外一個PD的家系中發(fā)現(xiàn)了a—synuclein基因的三倍重復(fù)突變伴隨腦內(nèi)a—synuclein的雙倍表達(dá)從而引發(fā)PD,進(jìn)一步證實(shí)了a—synuclein在PD發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵作用.這些突變基因編碼的蛋白質(zhì)以