外用他克莫司治療白癜風研究進展

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1、外用他克莫司治療白癜風研究進展他克莫司（tacrolimus）原名FK506，是1984年由日本滕澤制藥公司從土壤真菌（鏈霉素）中所提取到的一種大環(huán)內酯類免疫抑制劑，它具有與環(huán)孢素（cyclosporin，CsA）相似的免疫抑制作用，免疫活性是環(huán)孢素的10~100倍，且毒副作用小[1]。目前已廣泛地應用于抑制人體器官移植后的免疫排斥反應，在皮膚科臨床中主要用于治療特異性皮炎、銀屑病、白癜風、酒渣鼻、口腔扁平苔蘚等，系統(tǒng)性用藥治療皮膚病也已經(jīng)獲得一定的成功，但其巨大的全身不良作用限制了它的作用。近年來隨著外用制劑的產生，且其局部外用較環(huán)孢素具有更好的透皮性，從而大大拓展了其在

2、皮膚科領域的應用。為全面了解該藥對白癜風的作用及療效，本文就其治療白癜風的機制、治療現(xiàn)狀以及在治療中存在的問題做一綜述。1．作用機制白癜風的發(fā)病原因至今未明，主要有免疫學說、神經(jīng)學說、遺傳學說、黑素細胞自身破壞學說、黑素細胞生長因子缺乏學說等。研究發(fā)現(xiàn)，白癜風患者血清和皮損組織液中可溶性IL-2受體（sIL-2R）水平高于健康人[2]，而sIL-2R與T細胞活化狀態(tài)和機體細胞免疫功能相關，表明T細胞介導的免疫異常在白癜風的發(fā)病中起到重要作用。在人類白癜風模型(SLC)中，發(fā)現(xiàn)白斑處T細胞浸潤，且發(fā)病前及發(fā)病時均較對照組明顯增多[3]。在患有白癜風的SLC中，黑素細胞特異的細

3、胞免疫應答強于不患病的SLC及對照組[4]。并且還發(fā)現(xiàn)SLC體內存在針對黑素細胞的酪氨酸相關蛋白1的自身抗體[5]。他克莫司的免疫抑制作用于環(huán)孢素相同，主要是通過抑制T細胞增殖信號傳導通道而產生作用，T淋巴細胞是他克莫司作用的主要靶細胞。他克莫司首先通過細胞膜，與T淋巴細胞內特異性受體FK結合蛋白（FK-BP）結合，形成一個復合物，抑制鈣調磷酸酶的活化，抑制神經(jīng)鈣蛋白去磷酸，阻止激活的T淋巴細胞胞漿中的核因子亞單位轉位至細胞核內形成具有轉錄活性的T細胞的細胞核因子（NF-AT）復合物，干擾基因轉錄的主要核因子NF-AT的組裝，使轉錄白介素2（IL-2）、白介素2受體（IL-

4、2R）、干擾素γ（INF-γ）等炎癥因子的基因受到阻遏，這樣在細胞發(fā)育的早期就干擾了T淋巴細胞的活性，抑制了機體的細胞免疫[6]。白癜風的發(fā)病機制中T細胞和各種細胞因子(IL-2，TNF-α等)起重要的作用：活動性白癜風患者皮損的免疫組化顯示有巨噬細胞和黑素細胞特異性CD8+的細胞毒T細胞組成的局灶性炎癥浸潤；泛發(fā)性白癜風患者血清中sIL-2R水平的顯著升高，活動性皮損邊緣組織液比非受累皮膚含有更高水平的sIL-2R。有研究[7]證明和健康對照相比，白癜風患者無論皮損處或非皮損處IFN-γ，TNF-α，IL-10均顯著升高。他克莫司治療后，TNF-α在脫色區(qū)和鄰近非受累區(qū)均

5、有降低。認為治療引起的TNF-α的降低可能和皮損的復色有關。他克莫司抑制T細胞的激活和各種細胞因子的產生，也許是治療白癜風的作用機制之一。白癜風患者也存在角質形成細胞功能的損傷和表皮細胞因子的失衡。他克莫司通過抑制NF-KB的轉錄和激活來下調角質形成細胞中TNF-α的表達和分泌[8]，而TNF-α抑制黑素合成和黑素細胞增殖。2005年Lan等[9]將他克莫司作用角質形成細胞的上清作為條件培養(yǎng)液來培養(yǎng)黑素細胞和黑素母細胞，觀察黑素細胞和黑素形成細胞的相關變化。結果發(fā)現(xiàn)，條件培養(yǎng)液能夠顯著增加兩種細胞的增殖和細胞內DNA的合成，但對黑素生成和細胞遷移沒有影響。2006年的一項研

6、究也顯示他克莫司還可通過影響角質形成細胞而促進黑素細胞向黑素母細胞的生長，創(chuàng)造有利于黑素細胞遷移的環(huán)境[10]。且他克莫司顯著增加角質形成細胞表達干細胞因子和金屬蛋白酶(MMP)-9。干細胞因子和黑素細胞增殖和黑素生成有關，而MMP-9參與了黑素細胞的遷移。故可能是他克莫司直接作用于皮膚表面的角質形成細胞，調節(jié)表皮細胞因子的產生，進而改變表皮微環(huán)境來影響黑素細胞的增殖和功能以治療白癜風[9]。另外，他可莫司還抑制肥大細胞和嗜堿粒細胞炎癥介質釋放、抑制朗格漢斯細胞功能、下調高親和力IgE受體表達等作用而治療白癜風[11]。2．治療現(xiàn)狀2.1單一使用他克莫司治療Smith等[1

7、2]在2002年首先報道了l例45歲的男性特應性皮炎患者同時患有白癜風。在特應性皮炎和白癜風皮損處，外用0.1％他克莫司軟膏每天2次，2個月后，發(fā)現(xiàn)其面部和頭皮的白斑處有復色，治療l8個月后，頭面部白斑復色率大于90％，但軀干白斑無明顯好轉。提示他克莫司可能對白癜風有效。2003年，Travis等[13]用0.1％他克莫司軟膏成功治療了3例白癜風患者，患病部位為面部及眼瞼部位，治療2～4個月后，色素100％恢復。治療效果非常理想。對于兒童白癜風的治療，Kanwar等[14]對22例亞洲患兒進行研究，結果表明他克莫司