外用他克莫司治療白癜風(fēng)研究進(jìn)展

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1、外用他克莫司治療白癜風(fēng)研究進(jìn)展他克莫司（tacrolimus）原名FK506，是1984年由日本滕澤制藥公司從土壤真菌（鏈霉素）中所提取到的一種大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑，它具有與環(huán)孢素（cyclosporin，CsA）相似的免疫抑制作用，免疫活性是環(huán)孢素的10~100倍，且毒副作用小[1]。目前已廣泛地應(yīng)用于抑制人體器官移植后的免疫排斥反應(yīng)，在皮膚科臨床中主要用于治療特異性皮炎、銀屑病、白癜風(fēng)、酒渣鼻、口腔扁平苔蘚等，系統(tǒng)性用藥治療皮膚病也已經(jīng)獲得一定的成功，但其巨大的全身不良作用限制了它的作用。近年來隨著外用制劑的產(chǎn)生，且其局部外用較環(huán)孢素具有更好的透皮

2、性，從而大大拓展了其在皮膚科領(lǐng)域的應(yīng)用。為全面了解該藥對白癜風(fēng)的作用及療效，本文就其治療白癜風(fēng)的機(jī)制、治療現(xiàn)狀以及在治療中存在的問題做一綜述。1．作用機(jī)制白癜風(fēng)的發(fā)病原因至今未明，主要有免疫學(xué)說、神經(jīng)學(xué)說、遺傳學(xué)說、黑素細(xì)胞自身破壞學(xué)說、黑素細(xì)胞生長因子缺乏學(xué)說等。研究發(fā)現(xiàn)，白癜風(fēng)患者血清和皮損組織液中可溶性IL-2受體（sIL-2R）水平高于健康人[2]，而sIL-2R與T細(xì)胞活化狀態(tài)和機(jī)體細(xì)胞免疫功能相關(guān)，表明T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫異常在白癜風(fēng)的發(fā)病中起到重要作用。在人類白癜風(fēng)模型(SLC)中，發(fā)現(xiàn)白斑處T細(xì)胞浸潤，且發(fā)病前及發(fā)病時(shí)均較對照組明顯增多[3

3、]。在患有白癜風(fēng)的SLC中，黑素細(xì)胞特異的細(xì)胞免疫應(yīng)答強(qiáng)于不患病的SLC及對照組[4]。并且還發(fā)現(xiàn)SLC體內(nèi)存在針對黑素細(xì)胞的酪氨酸相關(guān)蛋白1的自身抗體[5]。他克莫司的免疫抑制作用于環(huán)孢素相同，主要是通過抑制T細(xì)胞增殖信號傳導(dǎo)通道而產(chǎn)生作用，T淋巴細(xì)胞是他克莫司作用的主要靶細(xì)胞。他克莫司首先通過細(xì)胞膜，與T淋巴細(xì)胞內(nèi)特異性受體FK結(jié)合蛋白（FK-BP）結(jié)合，形成一個(gè)復(fù)合物，抑制鈣調(diào)磷酸酶的活化，抑制神經(jīng)鈣蛋白去磷酸，阻止激活的T淋巴細(xì)胞胞漿中的核因子亞單位轉(zhuǎn)位至細(xì)胞核內(nèi)形成具有轉(zhuǎn)錄活性的T細(xì)胞的細(xì)胞核因子（NF-AT）復(fù)合物，干擾基因轉(zhuǎn)錄的主要核因子

4、NF-AT的組裝，使轉(zhuǎn)錄白介素2（IL-2）、白介素2受體（IL-2R）、干擾素γ（INF-γ）等炎癥因子的基因受到阻遏，這樣在細(xì)胞發(fā)育的早期就干擾了T淋巴細(xì)胞的活性，抑制了機(jī)體的細(xì)胞免疫[6]。白癜風(fēng)的發(fā)病機(jī)制中T細(xì)胞和各種細(xì)胞因子(IL-2，TNF-α等)起重要的作用：活動性白癜風(fēng)患者皮損的免疫組化顯示有巨噬細(xì)胞和黑素細(xì)胞特異性CD8+的細(xì)胞毒T細(xì)胞組成的局灶性炎癥浸潤；泛發(fā)性白癜風(fēng)患者血清中sIL-2R水平的顯著升高，活動性皮損邊緣組織液比非受累皮膚含有更高水平的sIL-2R。有研究[7]證明和健康對照相比，白癜風(fēng)患者無論皮損處或非皮損處IFN-

5、γ，TNF-α，IL-10均顯著升高。他克莫司治療后，TNF-α在脫色區(qū)和鄰近非受累區(qū)均有降低。認(rèn)為治療引起的TNF-α的降低可能和皮損的復(fù)色有關(guān)。他克莫司抑制T細(xì)胞的激活和各種細(xì)胞因子的產(chǎn)生，也許是治療白癜風(fēng)的作用機(jī)制之一。白癜風(fēng)患者也存在角質(zhì)形成細(xì)胞功能的損傷和表皮細(xì)胞因子的失衡。他克莫司通過抑制NF-KB的轉(zhuǎn)錄和激活來下調(diào)角質(zhì)形成細(xì)胞中TNF-α的表達(dá)和分泌[8]，而TNF-α抑制黑素合成和黑素細(xì)胞增殖。2005年Lan等[9]將他克莫司作用角質(zhì)形成細(xì)胞的上清作為條件培養(yǎng)液來培養(yǎng)黑素細(xì)胞和黑素母細(xì)胞，觀察黑素細(xì)胞和黑素形成細(xì)胞的相關(guān)變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)

6、，條件培養(yǎng)液能夠顯著增加兩種細(xì)胞的增殖和細(xì)胞內(nèi)DNA的合成，但對黑素生成和細(xì)胞遷移沒有影響。2006年的一項(xiàng)研究也顯示他克莫司還可通過影響角質(zhì)形成細(xì)胞而促進(jìn)黑素細(xì)胞向黑素母細(xì)胞的生長，創(chuàng)造有利于黑素細(xì)胞遷移的環(huán)境[10]。且他克莫司顯著增加角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)干細(xì)胞因子和金屬蛋白酶(MMP)-9。干細(xì)胞因子和黑素細(xì)胞增殖和黑素生成有關(guān)，而MMP-9參與了黑素細(xì)胞的遷移。故可能是他克莫司直接作用于皮膚表面的角質(zhì)形成細(xì)胞，調(diào)節(jié)表皮細(xì)胞因子的產(chǎn)生，進(jìn)而改變表皮微環(huán)境來影響黑素細(xì)胞的增殖和功能以治療白癜風(fēng)[9]。另外，他可莫司還抑制肥大細(xì)胞和嗜堿粒細(xì)胞炎癥介質(zhì)釋放

7、、抑制朗格漢斯細(xì)胞功能、下調(diào)高親和力IgE受體表達(dá)等作用而治療白癜風(fēng)[11]。2．治療現(xiàn)狀2.1單一使用他克莫司治療Smith等[12]在2002年首先報(bào)道了l例45歲的男性特應(yīng)性皮炎患者同時(shí)患有白癜風(fēng)。在特應(yīng)性皮炎和白癜風(fēng)皮損處，外用0.1％他克莫司軟膏每天2次，2個(gè)月后，發(fā)現(xiàn)其面部和頭皮的白斑處有復(fù)色，治療l8個(gè)月后，頭面部白斑復(fù)色率大于90％，但軀干白斑無明顯好轉(zhuǎn)。提示他克莫司可能對白癜風(fēng)有效。2003年，Travis等[13]用0.1％他克莫司軟膏成功治療了3例白癜風(fēng)患者，患病部位為面部及眼瞼部位，治療2～4個(gè)月后，色素100％恢復(fù)。治療效果非

8、常理想。對于兒童白癜風(fēng)的治療，Kanwar等[14]對22例亞洲患兒進(jìn)行研究，結(jié)果表明他克莫司