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《多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的發(fā)展過(guò)程》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在行業(yè)資料-天天文庫(kù)。
1、多肽和蛋白質(zhì)類(lèi)藥物的發(fā)展過(guò)程藥物佐劑學(xué)隨著蛋白組學(xué)計(jì)劃的逐步深入，蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系逐漸被***，近年來(lái)越來(lái)越多的多肽及蛋白質(zhì)類(lèi)物質(zhì)在診斷、治療或作為疫苗預(yù)防各種疾病方面發(fā)揮著重要作用。與小分子藥物相比，多肽及蛋白質(zhì)類(lèi)大分子藥物穩(wěn)定性差、易于被酶降解、故生物半衰期短；而擴(kuò)散差、分配系數(shù)小，又使其難以通過(guò)生物屏障及脂質(zhì)膜[1]，所以，如何將這些生物技術(shù)類(lèi)物質(zhì)有效地送達(dá)人體相應(yīng)部位，一直是制劑研究面臨的重大課題。/i ekww^54目前，生物技術(shù)類(lèi)藥物大多以注射用溶液或凍干粉針劑應(yīng)用于臨床，但常需要頻繁給藥，致使病人的順
2、應(yīng)性較差，且治療費(fèi)用較高。而將大分子藥物通過(guò)可生物降解微球系統(tǒng)給藥，不僅能有效防止生物大分子在體內(nèi)很快被降解，還能將藥物定向送達(dá)體內(nèi)有效部位，并通過(guò)可生物降解聚合物的降解達(dá)到緩釋長(zhǎng)效目的?，F(xiàn)已有的多肽及蛋白質(zhì)類(lèi)藥物微球制劑主要有：注射用緩釋制劑，口服及鼻腔吸入劑等。隨著對(duì)這類(lèi)微球制劑研究的深入，制備過(guò)程中蛋白質(zhì)的穩(wěn)定性差、包封率低、載藥量小、且易于產(chǎn)生聚集而使其生物活性降低并可能引起免疫反應(yīng)、體外釋放時(shí)具有明顯突釋效應(yīng)等問(wèn)題嚴(yán)重影響著這類(lèi)制劑的發(fā)展。本文將就目前多肽及蛋白質(zhì)類(lèi)微球制劑的應(yīng)用、制備方法、出現(xiàn)的問(wèn)題及常用的
3、各種增加穩(wěn)定性、減少其突釋效應(yīng)的物理化學(xué)方法進(jìn)行綜述。?sBbe@OC?AmmUoS1、多肽及蛋白質(zhì)微球制劑的主要類(lèi)型BVpRkUC"1.1注射劑?YO$NYwE采用可生物降解聚合物為骨架材料，將多肽及蛋白質(zhì)藥物制成微球制劑用于肌肉或皮下注射，給藥后隨著聚合物的降解，藥物以擴(kuò)散、溶蝕方式釋放，可達(dá)到緩釋長(zhǎng)效的目的[2]。tu6Q7CjW8），肌肉注射后可緩釋1或2個(gè)月。ò這類(lèi)制劑中，只有10個(gè)氨基酸的LHRH類(lèi)似物微球的研究最為成功，第一個(gè)多肽微球產(chǎn)品——曲普瑞林于1986年問(wèn)世，隨后亮丙瑞林、布舍瑞
4、林、高舍瑞林、那法瑞林等長(zhǎng)效微球制劑相繼上市。2000年美國(guó)Genentech公司推出了重組人生長(zhǎng)激素（rhGH）PLGA微球（Nutropinp;VHg1.2口服制劑a:(.{z?nM多肽及蛋白質(zhì)類(lèi)藥物應(yīng)用于口服須克服兩大障礙，一是抑制胃腸道各種酶對(duì)其降解，二是選用合適的制劑形式及載體材料使藥物透過(guò)生物屏障。粒徑范圍處于1－1000nm的毫微粒制劑是目前研究最多的口服多肽制劑，但毫微粒的表面帶電荷情況及聚合物疏水性能均影響多肽在小腸部位的吸收。 s-He近年來(lái)的研究主要在對(duì)毫微粒表面進(jìn)行修飾，如在毫
5、微粒表面連接各種生物粘附材料，如脫乙酰殼多糖、Carbopol?等。Kawashima等研究者[3]采用乳化溶劑擴(kuò)散法在降鈣素的PLGA毫微粒表面覆蓋一層粘附材料脫乙酰殼多糖后，與原PLGA毫微粒相比，雖然藥物擴(kuò)散形式?jīng)]有顯著改變，但能明顯降低血鈣水平，且能維持48小時(shí)。Lubben等報(bào)道[1]，脫乙酰殼多糖及其衍生物能有效提高親水性大分子物質(zhì)的吸收，因其能增加細(xì)胞間的緊密連接的開(kāi)放而有利于藥物的細(xì)胞旁轉(zhuǎn)運(yùn)。P` K?k<另外，將毫微粒的疏水性聚合物骨架上連接親水性聚合物側(cè)鏈，可大大提高多肽藥物的吸收，這可能是由于
6、親水性聚合物能打開(kāi)小腸上皮細(xì)胞間的緊密連接。'v"{frh1.3鼻腔吸入劑=A,6KY=E 將多肽及蛋白質(zhì)類(lèi)藥物以微球制劑的形式在鼻腔給藥可提高這類(lèi)藥物的吸收及生物利用度，這在胰島素、降鈣素、人生長(zhǎng)激素等微球制劑中都得到了證實(shí)。盡管微球?qū)Χ嚯募暗鞍最?lèi)藥物的這種促吸收機(jī)理尚不確定，但一般認(rèn)為，微球與鼻粘膜直接接觸而吸水溶脹，使上皮細(xì)胞脫水導(dǎo)致緊密連接開(kāi)放，使多肽及蛋白質(zhì)易于透過(guò)[4]。mqg[2VTRP目前，將疫苗通過(guò)鼻腔給藥產(chǎn)生局部免疫反應(yīng)又是研究的一個(gè)熱點(diǎn)。微球包載疫苗在鼻腔內(nèi)給藥，通過(guò)適當(dāng)?shù)淖魟ㄈ缒c毒素衍
7、生物）、滲透促進(jìn)劑（如環(huán)糊精、膽酸鹽，表面活性劑、陽(yáng)離子聚合物、溶血磷脂酰膽堿等）將抗原遞呈至含有抗體生成細(xì)胞的淋巴組織，如鼻相關(guān)淋巴組織，可使疫苗在鼻腔引起局部免疫反應(yīng)，能有效地抵抗外來(lái)物的侵蝕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及前期臨床實(shí)驗(yàn)已證實(shí)了其有效性。Singh等報(bào)道[5]，將含粘膜佐劑（LTK63）的流感疫苗的酯化透明質(zhì)酸微球給大鼠、兔子和小豬滴鼻第0和第28天，與流感疫苗溶液及通過(guò)肌注途徑獲得免疫相比，通過(guò)微球在鼻腔內(nèi)給藥獲得免疫，能顯著提高血漿IgG反應(yīng)，具有更高的血細(xì)胞凝集抑制滴度。6_#>s1`Rt6u01r{~`2、
8、多肽及蛋白質(zhì)類(lèi)藥物微球的制備P2S$Dk_
