[2017年整理]芳胺化反應-060114

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1、經典合成反應標準操作—芳胺化反應藥明康德新藥開發(fā)有限公司經典化學合成反應標準操作芳胺化反應編者：施峰藥明康德新藥開發(fā)有限公司化學合成部藥明康德內部保密資料Page10of19經典合成反應標準操作—芳胺化反應藥明康德新藥開發(fā)有限公司目錄一．前言2二．影響B(tài)uchwald反應的因素及Buchwald反應的應用22.1鹵素對反應的影響2.2取代基團電子性對反應的影響2.3配體對反應的影響2.4胺與苯基三氟甲磺酸酯的反應（Triflate）2.5對伯胺及仲胺的選擇性2.6對手性的影響2.7與吡咯及吲哚的反應2.8關環(huán)反應2.9鹵代苯轉化為苯

2、胺反應三．反應操作示例3.1典型操作一3.2典型操作二四、參考文獻藥明康德內部保密資料Page10of19經典合成反應標準操作—芳胺化反應藥明康德新藥開發(fā)有限公司概述取代的芳胺、?；及芳胺济杨惢衔镌谒幬锘瘜W中有著重要的作用，長期以來一直沒有一個較為通用的、溫和的方法制備他們。近幾年來，Buchwald和Hartwig課題組針對金屬催化的芳胺、?；及芳胺济鸦芯咳〉煤艽筮M展，形成了一類成熟的合成方法。1．芳胺化反應1.1前言一般取代芳胺的合成以前主要有以下兩種方法：一是從芳香胺出發(fā)，通過烷基化或還原胺化等方法可以獲得。但鹵素烷基

3、化很難用于合成不同的雙取代和環(huán)烷基的芳胺；還原胺化對于位阻酮及芳香酮，反應很難進行[1][2]。同時這一方法無法用于二芳胺和三芳胺的合成。另一種方法為Ullmann縮合，反應中需要高溫，對于有敏感基團的化合物則不能使用[3][4]。1983年Migita[5]等首次報道用鈀催化進行芳胺化反應，但此反應需用定量的錫試劑，錫試劑為有毒物，為這反應的明顯不足之處。且此反應僅限于仲胺。藥明康德內部保密資料Page10of19經典合成反應標準操作—芳胺化反應藥明康德新藥開發(fā)有限公司1995年Buchwald[6]和Hartwig[7]報道了鈀

4、催化芳鹵代物的胺基化反應。經過近幾年的研究和發(fā)展，鈀催化芳胺化反應已取得很大進展，形成了一類成熟的合成方法，我們稱之為Buchwald-Hartwig芳胺化反應。反應的機理如同其它鈀催化的反應，分為氧化，加成，消除反應，如下圖所示：如圖中左邊所示，在鹵素被消除生成芳烴及胺的消除生成亞胺是其經常的副反應。這類反應目前已被廣泛應用在有機合成中。相對于其它的芳胺化反應，此反應對底物有廣泛的適用性。對于富電子或缺電子的溴苯類化合物，吡啶溴化物，對于脂肪伯胺、仲胺，芳香伯胺、仲胺，吡啶胺甚至吡咯均有很好的收率。1.2影響B(tài)uchwald反應的

5、因素1.2.1芳香環(huán)的離去基團對反應的影響一般來說碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相對于溴化物反應需要更高的溫度。后者在常溫下即能反應，前者則需要高溫[8]。藥明康德內部保密資料Page10of19經典合成反應標準操作—芳胺化反應藥明康德新藥開發(fā)有限公司與溴苯類似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反應生成苯胺。采用和溴苯類似的反應條件，對于中性或富電子的三氟甲磺酸酯都有較好收率。但對于缺電子的三氟甲磺酸酯收率卻較低，原因是叔丁醇鈉會水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸銫代替叔丁醇鈉則可避免水解，也可得到高的收率[11]。1

6、.2.2取代基團電子性對反應的影響推電子或吸電子取代的苯的溴化物都有較好的收率[9]，吡啶溴化物也有較好的收率[10]1.2.3配體對反應的影響配體對反應的影響很大，不同的配體收率差別很大[8]。而且針對什么樣的底物用什么配體，沒有一個清楚的規(guī)律，這也是Buchwald-Hartwig藥明康德內部保密資料Page10of19經典合成反應標準操作—芳胺化反應藥明康德新藥開發(fā)有限公司芳胺化反應一個最大的遺憾。因此有時對不同的底物在做反應時經常要對反應的配體進行優(yōu)化。一般常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3,Pd(OAc)2配體為：P(t

7、-Bu)3,BINAP,P(o-tolyl)3,Xantphos等。1.2.4對伯胺及仲胺的選擇性Buchwald反應還對伯胺和仲胺有一定的選擇性，優(yōu)先和伯胺反應[12]。1.2.5對手性的影響對于a-位有手性的胺，配體對手性的影響很大。P(o-tolyl)3作配體，ee值急劇減少。而用消旋BINAP，ee值基本沒有減少[13]。藥明康德內部保密資料Page10of19經典合成反應標準操作—芳胺化反應藥明康德新藥開發(fā)有限公司1.2Buchwald反應的應用1.3.1與吡咯及吲哚的反應運用dppf作配體，取代溴苯和吡咯及吲哚也能反應，

8、而且有很好的收率[14]。1.3.2關環(huán)反應分子內，溴可與伯胺或酰胺偶聯(lián)高產率關環(huán)生成吡啶或吡咯[15][16]。1.3.3鹵代苯轉化為苯胺反應二苯甲基亞胺與碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在鈀催化下可高產率生成苯基亞胺，而二苯甲基可在羥胺，醋