《芳胺化反應(yīng)》word版

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1、經(jīng)典合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作—芳胺化反應(yīng)藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司經(jīng)典化學(xué)合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作芳胺化反應(yīng)編者：施峰藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司化學(xué)合成部藥明康德內(nèi)部保密資料Page10of11經(jīng)典合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作—芳胺化反應(yīng)藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司目錄一．前言2二．影響B(tài)uchwald反應(yīng)的因素及Buchwald反應(yīng)的應(yīng)用22.1鹵素對(duì)反應(yīng)的影響2.2取代基團(tuán)電子性對(duì)反應(yīng)的影響2.3配體對(duì)反應(yīng)的影響2.4胺與苯基三氟甲磺酸酯的反應(yīng)（Triflate）2.5對(duì)伯胺及仲胺的選擇性2.6對(duì)手性的影響2.7與吡咯及吲哚的反應(yīng)2.8關(guān)環(huán)反

2、應(yīng)2.9鹵代苯轉(zhuǎn)化為苯胺反應(yīng)三．反應(yīng)操作示例3.1典型操作一3.2典型操作二四、參考文獻(xiàn)藥明康德內(nèi)部保密資料Page10of11經(jīng)典合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作—芳胺化反應(yīng)藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司概述取代的芳胺、?；及芳胺济杨?lèi)化合物在藥物化學(xué)中有著重要的作用，長(zhǎng)期以來(lái)一直沒(méi)有一個(gè)較為通用的、溫和的方法制備他們。近幾年來(lái)，Buchwald和Hartwig課題組針對(duì)金屬催化的芳胺、?；及芳胺济鸦芯咳〉煤艽筮M(jìn)展，形成了一類(lèi)成熟的合成方法。1．芳胺化反應(yīng)1.1前言一般取代芳胺的合成以前主要有以下兩種方法：一是從芳香胺出發(fā)，通

3、過(guò)烷基化或還原胺化等方法可以獲得。但鹵素烷基化很難用于合成不同的雙取代和環(huán)烷基的芳胺；還原胺化對(duì)于位阻酮及芳香酮，反應(yīng)很難進(jìn)行[1][2]。同時(shí)這一方法無(wú)法用于二芳胺和三芳胺的合成。另一種方法為Ullmann縮合，反應(yīng)中需要高溫，對(duì)于有敏感基團(tuán)的化合物則不能使用[3][4]。1983年Migita[5]等首次報(bào)道用鈀催化進(jìn)行芳胺化反應(yīng)，但此反應(yīng)需用定量的錫試劑，錫試劑為有毒物，為這反應(yīng)的明顯不足之處。且此反應(yīng)僅限于仲胺。藥明康德內(nèi)部保密資料Page10of11經(jīng)典合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作—芳胺化反應(yīng)藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限

4、公司1995年Buchwald[6]和Hartwig[7]報(bào)道了鈀催化芳鹵代物的胺基化反應(yīng)。經(jīng)過(guò)近幾年的研究和發(fā)展，鈀催化芳胺化反應(yīng)已取得很大進(jìn)展，形成了一類(lèi)成熟的合成方法，我們稱(chēng)之為Buchwald-Hartwig芳胺化反應(yīng)。反應(yīng)的機(jī)理如同其它鈀催化的反應(yīng)，分為氧化，加成，消除反應(yīng)，如下圖所示：如圖中左邊所示，在鹵素被消除生成芳烴及胺的消除生成亞胺是其經(jīng)常的副反應(yīng)。這類(lèi)反應(yīng)目前已被廣泛應(yīng)用在有機(jī)合成中。相對(duì)于其它的芳胺化反應(yīng)，此反應(yīng)對(duì)底物有廣泛的適用性。對(duì)于富電子或缺電子的溴苯類(lèi)化合物，吡啶溴化物，對(duì)于脂肪伯

5、胺、仲胺，芳香伯胺、仲胺，吡啶胺甚至吡咯均有很好的收率。1.2影響B(tài)uchwald反應(yīng)的因素1.2.1芳香環(huán)的離去基團(tuán)對(duì)反應(yīng)的影響一般來(lái)說(shuō)碘化物的活性高于溴化物，溴化物的活性高于氯化物。氯化物相對(duì)于溴化物反應(yīng)需要更高的溫度。后者在常溫下即能反應(yīng)，前者則需要高溫[8]。藥明康德內(nèi)部保密資料Page10of11經(jīng)典合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作—芳胺化反應(yīng)藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司與溴苯類(lèi)似，苯基三氟甲磺酸酯和胺也可以反應(yīng)生成苯胺。采用和溴苯類(lèi)似的反應(yīng)條件，對(duì)于中性或富電子的三氟甲磺酸酯都有較好收率。但對(duì)于缺電子的三氟甲磺酸酯收率

6、卻較低，原因是叔丁醇鈉會(huì)水解掉部分三氟甲磺酸酯，用碳酸銫代替叔丁醇鈉則可避免水解，也可得到高的收率[11]。1.2.2取代基團(tuán)電子性對(duì)反應(yīng)的影響推電子或吸電子取代的苯的溴化物都有較好的收率[9]，吡啶溴化物也有較好的收率[10]1.2.3配體對(duì)反應(yīng)的影響配體對(duì)反應(yīng)的影響很大，不同的配體收率差別很大[8]。而且針對(duì)什么樣的底物用什么配體，沒(méi)有一個(gè)清楚的規(guī)律，這也是Buchwald-Hartwig藥明康德內(nèi)部保密資料Page10of11經(jīng)典合成反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)操作—芳胺化反應(yīng)藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司芳胺化反應(yīng)一個(gè)最大的遺憾

7、。因此有時(shí)對(duì)不同的底物在做反應(yīng)時(shí)經(jīng)常要對(duì)反應(yīng)的配體進(jìn)行優(yōu)化。一般常用的鈀催化劑為：Pd2(dba)3,Pd(OAc)2配體為：P(t-Bu)3,BINAP,P(o-tolyl)3,Xantphos等。1.2.4對(duì)伯胺及仲胺的選擇性Buchwald反應(yīng)還對(duì)伯胺和仲胺有一定的選擇性，優(yōu)先和伯胺反應(yīng)[12]。1.2.5對(duì)手性的影響對(duì)于a-位有手性的胺，配體對(duì)手性的影響很大。P(o-tolyl)3作配體，ee值急劇減少。而用消旋BINAP，ee值基本沒(méi)有減少[13]。藥明康德內(nèi)部保密資料Page10of11經(jīng)典合成反應(yīng)

8、標(biāo)準(zhǔn)操作—芳胺化反應(yīng)藥明康德新藥開(kāi)發(fā)有限公司1.2Buchwald反應(yīng)的應(yīng)用1.3.1與吡咯及吲哚的反應(yīng)運(yùn)用dppf作配體，取代溴苯和吡咯及吲哚也能反應(yīng)，而且有很好的收率[14]。1.3.2關(guān)環(huán)反應(yīng)分子內(nèi)，溴可與伯胺或酰胺偶聯(lián)高產(chǎn)率關(guān)環(huán)生成吡啶或吡咯[15][16]。1.3.3鹵代苯轉(zhuǎn)化為苯胺反應(yīng)二苯甲基亞胺與碘化苯或三氟甲磺酸酚酯在鈀催化下可高產(chǎn)率生成苯基亞胺，而二苯甲基可在羥胺，醋