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《2-(2-芐氧羰基氨基噻唑-4-基)-5- (3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸的合成》由會員上傳分享，免費在線閱讀，更多相關內(nèi)容在學術論文-天天文庫。
1、2-(2-芐氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸的合成作者：馮澤旺孫成輝趙信岐【摘要】對頭孢布烯的關鍵中間體2-(2-芐氧羰基氨基噻唑-4-基)-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸(1)的合成工藝進行了研究。選用國內(nèi)易得的(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(2)作為起始原料，經(jīng)過氨基保護、Michael加成-消除和選擇性酯化三步反應制得目標化合物1，反應總收率63.0%。該工藝操作簡單，生產(chǎn)成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。【關鍵詞】2-(2-芐氧羰基氨基噻唑-4-基)
2、-5-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸；中間體；頭孢布烯；合成ABSTRACT2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-5-(3-methyl-2-butenyloxycarbonyl)pent-2-enoicacid(1),thekeyintermediateofceftibuten,waspreparedfrommethyl(2-aminothiazol-4-yl)acetatewhichcouldbeeasilyboughtinChinathrou
3、ghathree-stepreactionofaminogroupprotection,Michaeladdition-eliminationandselectiveesterificationwithanoverallyieldof63.0%.Thisfacileandlower-costprocess12wassuitableforindustrialproduction.KEYWORDS2-(2-Benzyloxycarbonylaminothiazol-4-yl)-5-(3-methyl-2-
4、butenyloxycarbonyl)pent-2-enoicacid;Intermediate;Ceftibuten;Synthesis頭孢布烯(ceftibuten，結構式見圖1)是日本Shionogi公司開發(fā)成功的新的第三代廣譜口服頭孢菌素，現(xiàn)已在包括日本在內(nèi)的世界范圍內(nèi)廣泛上市。該產(chǎn)品除具有抗菌譜廣、抗菌活性強、生物利用度高等特點外，還具有對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定的獨特性能［1，2］，被國家列為“十五”期間重點開發(fā)品種。國外頭孢布烯的工業(yè)化生產(chǎn)路線是中間體2-(2-芐氧羰基氨基噻唑-4-基)-5
5、-(3-甲基-2-丁烯氧羰基)-2-戊烯酸(1)與7-氨基氫頭孢烷酸(7-ANCA)二苯甲酯在三氯氧磷的作用下進行酰胺化反應，再脫去氨基和羧基的保護基團制得頭孢布烯產(chǎn)品［3］；國內(nèi)未見相關研究報道。目前國內(nèi)市場上急需價格低廉的中間體1。為盡圖1頭孢布烯的結構快填補國內(nèi)空白，對中間體1的工業(yè)化合成研究極為重要。迄今為止，文獻報道制備中間體1主要有3條路線。12(1)以2-氯乙?；岫阴?I-1)為原料，經(jīng)環(huán)化、氨基保護、Michael加成-消除、堿性水解和選擇性酯化反應制得中間體1［4］。合成路線
6、見圖2。此合成路線雖然工藝簡單，反應條件溫和，整個反應過程溫度控制在0～50℃內(nèi)，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)，但反應所用的原材料2-氯乙?；岫阴?I-1)和氯亞甲基丙二酸二乙酯(I-2)不易購得，需要自制；而且中間體I-5的堿性水解涉及水解、脫羧、重排等反應，收率僅為47.9%，造成整個過程反應收率低(僅為13.7%)。(2)以2-氯乙?；宜岫郊柞?II-1)為原料，經(jīng)Michael加成-消除、環(huán)化和選擇性水解反應制得中間體1［5］。合成路線見圖3。此合成路線雖然簡短，條件溫和，但反應所用的原材料
7、2-氯乙?；宜岫郊柞?II-1)、3-羰基丙酸(3-甲基-2-丁烯)酯(II-2)和芐氧羰基硫脲(II-4)難以購得，需要自制；而且反應過程中多次用到柱分離，造成反應收率低，處理量小，尤其是中間體II-3的環(huán)化，反應收率低至14%，沒有實用價值。(3)以2-氨基-4-甲基噻唑(III-1)為原料，經(jīng)氨基保護、低溫轉(zhuǎn)化、羧基保護、Michael加成-消除、Witting反應和選擇性水解反應等制得中間體1［6］。合成路線見圖4。12此合成路線反應步驟長，反應總收率低(僅為13.2%)，特別是中間體II
8、I-3的制備反應，反應條件要求苛刻(需在-68～-65℃的低溫下操作)，反應收率僅48%；另外中間體III-6難以購得，需要自制。本文參照文獻［7］以國內(nèi)易得的(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(2)為原料，經(jīng)氨基保護、Michael加成-消除和選擇性酯化反應制得中間體1。合成路線見圖5。1試驗儀器與試劑INOVA-500型核磁共振儀；(2-氨基噻唑-4-基)乙酸甲酯(2)、氯甲酸芐酯、3-甲氧基丙烯酸甲酯、3-甲基-2-丁烯醇為工業(yè)品，吡啶、二氯甲烷、碳
