最新難治性哮喘發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展

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1、難治性哮喘發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展2012-10-1722:37來源：中華臨床免疫和變態(tài)反應(yīng)雜志作者：劉鳳等字體大小-

2、+哮喘是氣道的慢性炎癥性疾病，以肺部癥狀、氣道梗阻和支氣管高反應(yīng)性為特征表現(xiàn)。在全世界范圍內(nèi)，約有3?億人患哮喘，據(jù)估計(jì)至?2025?年，將新增加?1?億哮喘患者。對(duì)于多數(shù)的哮喘患者，以吸入性糖皮質(zhì)激素（ICS）或聯(lián)合長(zhǎng)效β2?受體激動(dòng)劑（LABA）治療可達(dá)到哮喘控制。然而，約有?5%～8%?的患者盡管經(jīng)過規(guī)范化的治療，癥狀仍難以控制，這些患者屬于難治性哮喘。該類患者疾病惡化風(fēng)險(xiǎn)更高、住院率及死亡

3、率增加、醫(yī)療費(fèi)用提高、生活質(zhì)量嚴(yán)重受損。了解難治性哮喘的發(fā)病機(jī)制、診斷及治療進(jìn)展對(duì)于臨床工作有重要意義。難治性哮喘的定義難治性哮喘的含義較為廣泛，包括重癥哮喘（severeasthma）、致死性哮喘（fatalasthma）、脆性哮喘（brittleasthma）、激素抵抗型哮喘（steroid-resistantasthma）、難控制性哮喘（difficult-to-controlasthma）、難治性哮喘（refractoryasthma）等。目前國(guó)際上對(duì)難治性哮喘尚無統(tǒng)一定義。2000?年美國(guó)胸科學(xué)會(huì)（

4、ATS）詳細(xì)描述了難治性哮喘?；颊咧委熞缽男院茫瑢?dǎo)致哮喘加重的因素已得到治療后，患者仍具有以下至少?1?個(gè)主要特點(diǎn)，同時(shí)具有?2?個(gè)次要特點(diǎn)的哮喘稱為難治性哮喘。主要特點(diǎn)：達(dá)到輕一中度哮喘控制水平：（1）需要持續(xù)應(yīng)用或接近持續(xù)應(yīng)用（1?年內(nèi)超過?50%?的時(shí)間?1?口服糖皮質(zhì)激素（簡(jiǎn)稱激素）治療；（2）需要應(yīng)用大劑量?ICS?治療。大劑量?ICS?的標(biāo)準(zhǔn)為：二丙酸倍氯米松（BDP》1260μg/d；布地奈德（BUD）＞1200μg/d；氟尼縮松（FLU）和曲安奈德（TAA）＞2000μg/d；丙酸氟替卡松（F

5、P）＞880μg/d。次要特點(diǎn)包括：（1）每日需要應(yīng)用?LABA、茶堿或白三烯調(diào)節(jié)劑治療；（2）每天或接近每天需要使用短效β2受體激動(dòng)劑緩解癥狀；（3）持續(xù)的氣流受限，第?1?秒用力呼氣容積（FEV1）占預(yù)計(jì)值百分比＜80%，最大呼氣流量（PEF）日內(nèi)變異率＞20%；（4）每年急診就醫(yī)次數(shù)超過?1?次；（5）每年需要使用＞3?次口服激素治療；（6）口服激素或?ICS?減量≤25%?即導(dǎo)致哮喘惡化；（7）過去有過瀕死的哮喘發(fā)作。脆性哮喘是難治性哮喘的一種特殊類型，可表現(xiàn)為哮喘的反復(fù)急性加重，其分為?2?型。Ⅰ型

6、脆性哮喘：患者盡管吸入二丙酸倍氯米松?1500μg/d?或相當(dāng)劑量的其他?ICS，患者仍有超過?50%?的時(shí)間日間?PEF?變異率在?40%以上。Ⅱ型脆性哮喘：患者在哮喘控制良好期間突然急性發(fā)作嚴(yán)重甚至危及生命的哮喘。全球哮喘防治指南（GINA）將難治性哮喘定義為：經(jīng)過第?4?級(jí)治療方案，即?2?種或?2?種以上的控制藥物加緩解藥物（中高劑量的?ICS?聯(lián)合?LABA、白三烯調(diào)節(jié)劑或緩釋茶堿并按需使用短效β2?受體激動(dòng)劑）治療，仍不能取得滿意控制水平的哮喘。難治性哮喘的發(fā)病機(jī)制氣道炎癥慢性氣道炎癥是哮喘形成的

7、基礎(chǔ)（圖?1），目前很多學(xué)者認(rèn)為難治性哮喘不同于輕一中度哮喘，它具有獨(dú)特的炎癥過程。在難治性哮喘患者的氣道內(nèi)有更多的嗜中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)、組織損傷及重塑。氣道存在進(jìn)行性的上皮損傷及修復(fù)，該過程與上皮一間質(zhì)營(yíng)養(yǎng)單元（EMTU）相關(guān)。在炎癥過程中，基底膜上皮下的基質(zhì)沉積增加，彈力纖維遭到破壞，氣道壁的?1，3，5，6?型膠原和蛋白聚糖沉積增加，這些均可導(dǎo)致氣道壁增厚及彈性減低。屋塵螨、真菌等變應(yīng)原、反復(fù)的病毒感染及空氣污染物（如煙草吸入）等因素可使?EMTU?持續(xù)活化，從而使哮喘難以控制或加劇。氣道重塑Pepe?等認(rèn)

8、為氣道平滑?。ˋSM）改變是區(qū)分中度哮喘與難治性哮喘的關(guān)鍵所在，其研究得出難治性哮喘患者的氣道平滑肌層比中度哮喘厚，而平滑肌層白細(xì)胞介素（IL）-8?和嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子（eotaxin）表達(dá)水平更高，提示難治性哮喘?ASM?可能存在表型改變（分泌型）而造成對(duì)激素反應(yīng)性差。Benayoun?等認(rèn)為能區(qū)分輕度哮喘和難治性哮喘最大的病理特征是在大氣道標(biāo)本中平滑肌細(xì)胞的數(shù)量增加及每個(gè)平滑肌細(xì)胞體積的肥大。ASM?的增生使呼吸道管腔變窄，在其收縮時(shí)更加顯著，從而導(dǎo)致哮喘的慢性持續(xù)性氣道梗阻癥狀。激素抵抗在普通哮喘中

9、，激素的有效率約?70%，而在難治性哮喘，該比例降低。激素抵抗的機(jī)制可能有激素受體的異常及抗炎機(jī)制的異常等。激素受體包括α和β受體。激素的生理功能主要由α受體介導(dǎo)，β受體是α受體的內(nèi)源性拮抗因子，可與α受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合激素。在難治性哮喘中，激素抵抗哮喘Ⅰ型為激素受體功能的缺陷，β受體表達(dá)增加：Ⅱ型為激素受體分布的所有組織細(xì)胞激素受體數(shù)量的不可逆性減少。促炎因子，如?P38?絲裂原活化蛋白激酶可增加激素