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《難治性腎病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展》由會(huì)員上傳分享，免費(fèi)在線閱讀，更多相關(guān)內(nèi)容在教育資源-天天文庫(kù)。
1、張愛華南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京兒童醫(yī)院腎科Mobil:13813909073Email:zhaihua@njmu.edu.cn難治性腎病發(fā)病機(jī)制及治療進(jìn)展概述人類疾病譜正在發(fā)生變化，慢性腎臟病（CKD）已呈現(xiàn)流行特征CKD具有患病率高、醫(yī)療費(fèi)用巨大、易合并心血管疾病而導(dǎo)致病死率和致殘率高等特點(diǎn)，目前已成為影響我國(guó)國(guó)民健康的主要疾病USRDS,2004腎臟損傷（腎臟結(jié)構(gòu)或功能異常）≥3個(gè)月，伴或不伴有腎小球?yàn)V過率（GFR）下降，腎臟病理學(xué)檢查異常或腎臟損傷（血、尿成分或影像學(xué)檢查異常）GFR<60ml/min/1.73m2≥
2、3個(gè)月，有或無腎臟損傷證據(jù)腎病綜合癥、IgA腎病、腎小管間質(zhì)性疾病及遺傳性腎炎紫癜性腎炎、狼瘡性腎炎、乙肝相關(guān)性腎炎糖尿病、高血壓、腎動(dòng)脈狹窄等引起的腎損害CKD定義激素依賴(SD)：對(duì)激素治療敏感，但連續(xù)兩次減量或停藥2周內(nèi)復(fù)發(fā)者激素耐藥(SR)：指足量激素治療4周無效的腎病綜合征患者，除外感染和遺傳因素，其中包括初治耐藥和復(fù)發(fā)后變?yōu)閷?duì)激素耐藥（后期耐藥者）反復(fù)發(fā)作(FR)：指腎病綜合征患者經(jīng)治療緩解后半年內(nèi)復(fù)發(fā)2次以上，或1年內(nèi)復(fù)發(fā)3次以上者。復(fù)發(fā)是指經(jīng)激素正規(guī)治療完全緩解后7天內(nèi)連續(xù)3天尿蛋白定性≥3＋。日本學(xué)者
3、僅將NS患者用激素和其他免疫抑制劑治療6個(gè)月仍無效者，才稱為難治性腎病綜合征難治性腎病定義原發(fā)性糖皮質(zhì)激素耐藥性腎病綜合征各種病理類型均可出現(xiàn)，常見的病理類型有：膜增殖性腎小球腎炎（MPGN）膜性腎?。∕N）局灶節(jié)段性腎小球硬化（FSGS）系膜增殖性腎小球腎炎（MsPGN）微小病變型（MCNS）微小病變型腎?。∕CNS）只有少部分激素耐藥，免疫熒光以IgM或C1q為主的沉積者易出現(xiàn)激素耐藥難治性腎病病理類型既可能是患者本身的疾病性質(zhì)所決定的，也可能是由于治療不規(guī)范所導(dǎo)致的對(duì)于腎臟科醫(yī)生而言，當(dāng)接診初治的腎病綜合征患者時(shí)
4、，一定要規(guī)范用藥，并做好必要的宣傳教育，使患者能夠接受正規(guī)的治療方案并完成療程，不要半途而廢，盡量減少醫(yī)源性難治性腎病綜合征的發(fā)生率當(dāng)接診難治性腎病綜合征患者時(shí)，應(yīng)該認(rèn)真分析和尋找患者出現(xiàn)難治性腎病綜合征的原因，針對(duì)其原因進(jìn)行相應(yīng)的處理，最大限度地使難治性腎病綜合征患者的大量蛋白尿得以緩解。非常復(fù)雜難治性腎病病因難治性腎病病因糖皮質(zhì)激素受體GR?位于胞質(zhì)中GR?位于細(xì)胞核，不依賴于配體，無競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合GRE由于GR?含有完整的轉(zhuǎn)錄激活區(qū)和DNA結(jié)合區(qū)，與GR?形成異二聚體，因此，GR?極有可能在轉(zhuǎn)錄水平上與GR?相互拮抗
5、，通過影響GR?的功能而發(fā)揮作用既往研究中一直將GR?與GR?等同視之，直到1995年，Bamberger等才首次提出“GR?是一種內(nèi)源性GR?效應(yīng)拮抗因子”的觀點(diǎn)。何慶南等研究認(rèn)為INS患兒外周血單個(gè)核細(xì)胞內(nèi)GR?與GR?表達(dá)比例失調(diào)，GR?表達(dá)亢進(jìn)，是導(dǎo)致繼發(fā)性激素抵抗的一個(gè)重要因素。近年來GR基因NR3C1與GC耐藥的關(guān)系受到重視，陸續(xù)有報(bào)道NR3C1基因突變可導(dǎo)致家族性GC耐藥或獲得性GC耐藥。GR?是一種內(nèi)源性GR?效應(yīng)拮抗因子難治性腎病病因難治性腎病病因熱休克蛋白(HSP)是一組在正常狀態(tài)下含量極低或無結(jié)構(gòu)
6、高度保守的蛋白龐大的家族，根據(jù)其功能和分子量的不同分為三族：HSP90族、HSP70族、HSP低分子族HSP90是GR的重要伴侶蛋白，過量的HSP90可使HSP90與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合的反應(yīng)曲線右移，造成糖皮質(zhì)激素受體復(fù)合物的穩(wěn)定性減低，從而使有效的糖皮質(zhì)激素受體數(shù)目減少HSP90/GR比例失衡時(shí)，可能影響整個(gè)GR在核內(nèi)外的循環(huán)過程，造成GR在多個(gè)環(huán)節(jié)上的功能發(fā)揮障礙，從而造成GC與GR結(jié)合障礙，而影響GC的治療效果HSP90在一定程度上決定著組織對(duì)GC的敏感性11?-羥基類固醇脫氫酶(11?-HSD)是GC代謝酶，體
7、內(nèi)有11?-HSD1和11?-HSD2兩種類型，其中11?-HSD2為單一氧化酶，通過催化皮質(zhì)醇的氧化反應(yīng)將其失活為可的松。研究顯示：11?-HSD2表達(dá)水平和活性增加，能使GC失活，引發(fā)GC耐藥現(xiàn)象。難治性腎病病因11-脫氫皮質(zhì)酮／可的松皮質(zhì)醇HSD2HSD1腎活檢表現(xiàn)為重度系膜增生性腎小球腎炎、局灶節(jié)段性腎小球硬化、膜性腎病、膜增生性腎炎等病理類型的腎病綜合征，往往對(duì)激素的反應(yīng)差，易成為難治性腎病綜合征繼發(fā)性腎病綜合征，如糖尿病腎病、脂蛋白腎病、乙肝病毒相關(guān)性腎炎、艾滋病毒相關(guān)性腎炎、腫瘤合并的腎病綜合征，多為難治
8、性腎病綜合征病理類型難治性腎病病因激素治療不規(guī)范激素劑量不足：對(duì)于原發(fā)性腎病綜合征，首選治療藥物是激素。在腎病綜合征治療過程中，尤其是在誘導(dǎo)緩解階段，必須給予足量激素。激素劑量不足有可能使腎病綜合征患者對(duì)激素不敏感；激素劑量過大，除了藥物浪費(fèi)外，將導(dǎo)致過多的激素不良反應(yīng)，除非有激素沖擊治療的指征，應(yīng)盡量避免。激素減量過快：臨床上常
